随着人口老龄化，很多家庭都有这样的老人：他们忘记了时间和空间，活在过去；偶尔独自外出会找不到回家的路。而造成他们丧失能力和依赖他人的元凶很可能是痴呆症（dementia）。目前，全世界有超过5500万人患痴呆症，每年有近1000万新病例。痴呆症是由影响大脑的各种疾病和损伤引起的，是第七大死因。而阿尔茨海默病（AD）则是痴呆症最常见的形式，约占病例数的60-70%【1】。大量研究开始探索痴呆症的病理和早期标志物以预防老年痴呆。
近日，来自美国康涅狄格大学健康分校（University of Connecticut Health）和英国埃克塞特大学（University of Exeter）的研究者发表在Aging Cell杂志上的研究表明，端粒较长的人患阿尔茨海默病、认知障碍的风险或许更低【2】。
图片来源：参考文献【2】
端粒长度与衰老、神经退行性疾病联系紧密
端粒是染色体末端的结构，由 DNA 序列和蛋白质组成。它们如同鞋带末端一样覆盖并保护染色体末端【3】，也如同寿命的沙漏给细胞分裂进行倒计时。随着细胞分裂次数的增多，端粒的长度（telomere length, TL）不断缩短，而当端粒减短到一定长度时，细胞会停止分裂开始死亡。那么，端粒是不是越长越好呢？并非如此。虽然白细胞端粒较短与高死亡风险和心血管疾病紧密相关，但白细胞端粒较长则可能会增加神经胶质瘤、卵巢癌和肺癌等癌症的风险。
端粒长度还与阿尔茨海默病等神经退行性疾病息息相关。不过由于样本量较小、阿尔茨海默病患者还患有其他神经退行性疾病、对照组包含临床前阿尔茨海默病病例等原因，之前关于端粒长度和阿尔茨海默病的研究结论并不一致。鉴于共同的病理特征，阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和混合性痴呆被分为阿尔茨海默病和阿尔茨海默病相关性痴呆（ADRD）用于研究目的。
样本的筛选
为探究端粒长度与患老年痴呆症风险及其早期标志物的关系，研究人员利用了英国生物样本库（U.K. Biobank，UKB）【4】的一项前瞻性队列研究中未患痴呆症参与者的数据。
UKB 在2006年至2010年期间招募超过 500,000 名年龄在40-69岁的志愿者。在招募时，参与者完成了一份广泛的调查问卷，并提供了用于遗传和其他未来检测的生物样本。自2014年以来，UKB 再次邀请参与者对大脑、心脏和身体进行多模态成像评估，并在线进行了基线和额外的认知测试。
利用UKB的数据，研究人员排除了以下参与者：(1) 非欧洲血统参与者以消除血统差异这个混杂因素；(2) 极端的端粒长度TL （<0.01 或 > 99.9%）；(3) 在基线之前或基线时诊断出患有 AD/ADRD；(4) 在最后一次随访之前的任何时间被诊断患有其他原因的痴呆。
最终，研究人员收集了43,390位参与者的数据与生物样本用于影像学队列研究。参与者从基线到首次影像学就诊的平均随访时间为 8.97 年 (SD = 1.75)。他们发现随后接受第一次影像检查的参与者比基线样本更健康。
图注：参与者筛选的研究流程图
图片来源：参考文献【2】
白细胞端粒越长，患AD/ADRD 风险越低
为排除APOE基因型等混杂因素对端粒长度的影响，研究人员根据APOE基因型将参与者分为3组。APOE 基因有e2、e3 和 e4三种主要形式，其中APOE e4 等位基因是散发性阿尔茨海默氏病最强的遗传风险因素，而APOE e2 等位基因则是最强的遗传保护因素。结果表明白细胞端粒较长的参与者患 AD/ADRD 风险较低；端粒长度以及APOE 基因型的效应量很强，并且在调整协变量后仍然具有统计显著性。
图注：端粒长度与 AD/ADRD 相关表型之间的关联
图片来源：参考文献【2】
端粒较长，认知表现更佳
研究还发现，较长的 TL 与基线时更好的认知表现显著相关，具体包括更快的反应时间、更高的流体智力（fluid intelligence）和更强的数字记忆力。此外，较长的 TL 与较高的海马体积和较低的总脑白质高信号（WMH）体积显著相关。而脑白质高信号是伴随老化进展的常见表现。
图注：端粒长度与认知功能和脑成像衍生表型的关联
图片来源：参考文献【2】
研究人员还通过扩散张量成像评估了端粒长度与白质微结构损伤标记物之间的关联。他们发现，端粒越长，用于连接海马体的纤维束脑穹窿（Fornix）的分数各向异性FA越高（表明更好的白质纤维完整性）而白质束平均扩散率 MD则越低（表明更多的胶质细胞和较低的炎症负担）。有趣的是，大多数其他白质束分析显示端粒长度与 FA 或 MD 负相关。
图注：端粒长度和分数各向异性（FA）成像衍生表型的加权平均值的关联
图片来源：参考文献【2】
图注：端粒长度和平均扩散率（MD）成像衍生表型的加权平均值的关联
图片来源：参考文献【2】
孟德尔随机化分析
虽然研究人员考虑到了一些调整模型中的协变量，但研究结果仍可能会因未测量的混杂因素而产生偏差。为了排除混杂因素的干扰、强化观察关联分析的结果，他们进行了孟德尔随机化 (MR) 分析（二次分析）来估计遗传决定的端粒长度与检测结果的关联。利用逆方差加权孟德尔随机化 （IVW MR）的方法，研究人员未发现遗传决定的端粒长度与 AD/ADRD患病风险之间有任何显著关联。
综上，这项研究发现较长的端粒长度与更好的认知表现和较低的阿尔茨海默病、血管性痴呆患病风险及其相关大脑标志物相关，表明端粒长度是检测 AD/ADRD 发展情况或认知障碍的有力指标。后续研究需要进一步阐明端粒长度和痴呆症之间的生物学机制。
参考文献：
【1】https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia
【2】Liu, R., Xiang, M., Pilling, L. C., Melzer, D., Wang, L., Manning, K. J., Steffens, D. C., Bowden, J., Fortinsky, R. H., Kuchel, G. A., Rhee, T. G., Diniz, B. S., & Kuo, C.-L. (2023). Mid-life leukocyte telomere length and dementia risk: An observational and mendelian randomization study of 435,046 UK Biobank participants.Aging Cell, 00, e13808. https://doi.org/10.1111/acel.13808
【3】https://youtu.be/U0fRAr-ZHCo
【4】https://www.ukbiobank.ac.uk/
