创新是人类进步的永恒话题，对于医药健康产业亦是如此。近年来，以寡核苷酸、多肽、蛋白降解疗法等为代表的化学新分子类型药物正在崛起。
数据显示[1]，在最近6年多时间里（2017.1-2023.10），有36款寡核苷酸、多肽、蛋白降解疗法获得美国FDA批准上市，这一数字比此前17年（2000-2016年）FDA批准的这三类疗法的总数还多。与此同时，新分子已成为药物研发领域的重点投资方向。从2020年到2022年，寡核苷酸、多肽、蛋白降解疗法三个领域的年均融资数量几乎是它们在2019年的两倍。
新分子的前景虽令人期待，但其在结构和作用机制方面的创新性也使它们在研究（R）、开发（D）和生产（M）环节面临新的挑战。
作为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务的赋能者，药明康德化学业务（WuXi Chemistry）正在通过其一体化CRDMO平台，赋能全球合作伙伴，以加速新分子疗法的到来。
✦突破瓶颈，释放新分子潜能✦
新分子疗法在新药开发和疾病治疗方面拥有诸多优势。例如，寡核苷酸药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、特异性强、临床开发成功率高等优势[2]。多肽药物的优势也是显而易见，这类药物与靶点的亲和力强、特异性高，且副作用小；而与大分子药物相比，多肽药物又具有免疫原性低、生产成本低等特点[3]。
新分子疗法的独特性和优势也赋予了它们治疗疾病的更多潜力。例如：新分子可以靶向传统治疗模式所无法攻克的靶点；其次，即便针对传统治疗模式可以靶向的靶点，新的治疗模式也有望提供更安全、有效的疗法；此外，多种新分子疗法具有可编程的模块式设计方式，这意味着随着技术平台的成熟，它们可以在较短的时间里根据不同的靶点替换疗法设计中的模块，迅速开发出具有针对性的疗法。
然而，要想充分释放新分子的潜力并非易事。例如，寡核苷酸本身带负电荷，分布比较差，难以进入细胞，且对核酸酶的抗性较差，容易被降解，这给它们的开发带来了不小挑战[2]。而多肽类药物在开发中也要克服诸多阻碍，包括：血浆不稳定、体内代谢广、代谢物多；易吸附、样品处理难；渗透性差、不易进细胞；浓度低、内源干扰大、生物分析较困难；口服生物利用度低等等[3]。
为了快速应对新分子研发中面临的挑战，提高效率，合作已成为许多研发者的重要选择。尤其在多肽、寡核苷酸等新分子领域，合作的重要性更加凸显。
作为药明康德的五大业务平台之一，WuXi Chemistry的一体化CRDMO平台通过前瞻性布局，目前已经涵盖了化学新分子类型药物从早期发现到工艺开发，最后到商业化生产的全生命周期。其中，WuXi Chemistry的WuXi TIDES平台能够为寡核苷酸、多肽及相关化学偶联物的研发和生产提供一体化的服务。
“WuXi TIDES平台能够为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽及相关化学偶联物的药物研发提供高效、灵活、高质量的解决方案。我们通过同一个平台提供从药物发现到临床直至商业化生产的端到端服务，同时协同公司的注射剂平台，提供从原料药到制剂的一体化服务，极大地加快开发速度。”药明康德联席首席执行官陈民章博士表示。
✦高效协同，助力研发跑出“加速度”✦
对于新药研发，速度的重要性不言而喻。速度也是创新药研发者极为关注的行业挑战。而WuXi Chemistry“一站式”CRDMO商业模式带来的协同优势，可以缩短研发周期，为新分子药物研发跑出“加速度”。
“选择一个覆盖研究、开发和生产服务的赋能平台合作，有助于实现各环节的‘无缝衔接’。同时，‘端到端’的平台意味着一定程度上简化了新药研发项目执行的复杂性，有助于快速抵达关键里程碑。而这种一体化的服务正是WuXi Chemistry的巨大优势。”药明康德高级副总裁、研发化学服务部业务拓展及一体化项目管理负责人郭涛博士介绍道。
正是得益于CRDMO模式的优势，WuXi Chemistry使靶向蛋白降解剂（TPD）化合物的快速发现成为了现实。据郭涛博士介绍：“在一家合作伙伴的靶向蛋白降解剂项目中，通过团队的紧密配合，我们在13个月内交付了临床前候选化合物（PCC），在3个月内完成了这个PCC化合物的non-GMP放大合成。当我们交付这批化合物时，客户都被我们的速度惊讶到了，并称赞我们将不可能变为了现实。”
再以复杂的偶联药物为例，其结构往往联合了小分子、大分子、多肽、寡核苷酸等多种单体类型，研发生产都需多线进行，这对新分子相关的集成能力提出了更高要求，需要不同分子类型的研发、生产及制剂模块协同。而WuXi Chemistry的一体化平台通过高度协同，寡核苷酸、多肽和小分子团队之间无缝衔接，高效联动，将各研发环节多条“并行”推进，为创新者大幅缩短了新分子药物的开发时间。
据悉，在一个多肽-毒素偶联物的开发中[4]，WuXi Chemistry项目团队通过简化流程，在1个研究中心的多肽团队、小分子团队、分析团队之间平行推进项目，同时通过上游到下游团队之间的密切合作，迅速、有效地进行样本运输和信息共享，最终为该多肽偶联毒素的开发服务节省了4-6个月的时间[5]。
✦前沿技术和平台助力，解决“产能之忧”✦
当越来越多新分子药物进入全球新药管线中，生产工艺优化和产能支持成为行业的重大挑战。
以多肽药物为例，随着当前研发火热的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等越来越多的肽类药物进入临床乃至市场，产能方面的需求也与日俱增。作为颇具前景的新兴疗法之一，近年来寡核苷酸药物的治疗领域已由罕见病拓展到越来越广的适应症，这也使得其面临的产能挑战愈发凸显。
针对上述挑战，WuXi Chemistry早已进行了相关布局。在多肽的生产方面，WuXi Chemistry不仅引入了反应釜串联技术、连续流动色谱法、切向流过滤（TFF）/沉淀等多项创新技术，还先后多次扩建基地，升级产能。今年4月，合全药业宣布在常州基地投产两个2,000升多肽固相合成釜。今年9月，合全药业再次宣布已启动常州和泰兴两个生产基地的多肽产能扩建工程。扩建完成后，合全药业将新增多条多肽固相合成生产线，新产能预计将于2023年12月投入使用，届时多肽固相合成反应釜体积将由原计划的20000 L增加至32000 L。
在寡核苷酸药物生产方面，WuXi Chemistry已引入了gRNA合成的酶催化技术、薄膜蒸发技术（TFE）等，以保证寡核苷酸的生产过程高效且环保。目前，合全药业拥有4条公斤级大规模寡核苷酸生产线，以及20余条小规模和中等规模生产线，能充分满足全球合作伙伴在寡核苷酸研发和生产领域日益增长的需求。
为了能更好地满足全球合作伙伴多样化的需求，WuXi Chemistry还同时建立了无菌LNP制剂平台，它能更好地支持复杂新分子，尤其是寡核苷酸药物的开发。而在注射剂生产线方面，WuXi Chemistry已建立3条注射剂生产线，包括一条高活注射剂生产线。
据悉，注射剂平台能力的持续升级将更好地与WuXi TIDES CRDMO平台发挥协同效应，为合作伙伴提供从原料药到制剂的一体化CMC服务，支持寡核苷酸、多肽及相关复杂化学偶联药物的开发。公开资料显示，截至2023年7月，WuXi TIDES已承接超过30个从原料药到制剂的一体化寡核苷酸及多肽项目。在完成的项目中，平均9-10个月即可完成从API研发、生产到制剂开发、生产，以及所有配套分析检测等全套IND CMC申报要求，平台速度优势凸显。
✦全球化运营，助力产业创新✦
目前，WuXi Chemistry已在亚洲、欧洲和北美建立了17个研发生产基地，希望通过独特的“CRDMO”业务模式，不断降低研发门槛，助力合作伙伴提升研发效率，为患者带来更多突破性的治疗方案。
面对新分子浪潮的到来，WuXi Chemistry正在以独特的商业模式和全球运营体系，通过持续的技术和产能建设赋能产业变革和创新突破。根据药明康德2023年第三季度报告[6]，2023年前三季度，WuXi TIDES服务的分子数量达到230个，同比提升48%。
药明康德联席首席执行官陈民章博士表示：“我们的CRDMO一体化平台始终致力于为全球合作伙伴提供高质量、可信赖、灵活的服务。未来，我们将继续提升平台能力，助力加速创新药开发进程，为广大病患带来健康福音。”
参考资料：
[1]即刻药数数据库. Retrieved Oct 19, 2023 from https://www.wuximediatech.com/web/database/FDA
[2]寡核苷酸药物非临床研究的关键点.Retrieved Aug 10, 2023 from https://mp.weixin.qq.com/s/_Py1mqKCP2tJXtDAegnawg
[3]多肽药物的药代特征、研究策略及案例分享. Retrieved Aug 07, 2023 from https://mp.weixin.qq.com/s/-rN6EHa2x1svSwxHR6PLhg
[4]坚定信心，拥抱未来 | 聚焦2023药明康德投资者开放日.Retrieved Aug 09，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/YvDpnGsOL_pPq-Lh-dvG2Q
[5]WuXi TIDES官网. From https://tides.wuxiapptec.com/cn/index.html
[6]药明康德:2023年第三季度报告.Retrieved Oct 30，2023. From https://static.wuxiapptec.com/31/20231030/%E8%8D%AF%E6%98%8E%E5%BA%B7%E5%BE%B723Q3%E6%8A%A5%E5%91%8A20231030.pdf
