这份汇编让读者可以调整他们的思维，以了解到 2026 年某些特定技术将对行业产生的全面影响。
花时间跟踪哪些发展会影响生物/制药生产并不容易，除非这是您的首要任务。在影响排序的框架中，本文讨论的第一个趋势是疫苗以外的mRNA 应用。这份清单的最后是将药品生产带到患者床边。对于就近患者和分布式生产，FDA 不仅呼吁采用新的方法，而且呼吁使用新的思维方式来实现这一目标。着眼于2026年，我们让读者的时间和空间可以更好地重置，只为最大的事件做准备。
疫苗以外的 mRNA 应用
UCB 实验治疗部主任 Stephen Rapecki说：“使 mRNA 成为提供疫苗的好方法的本质是使它们成为不适合该目的的任何东西的真正挑战，即它们固有的在高度复杂的适应性免疫系统中引起激活和警报的能力。如果能够实现的话，我们需要设计改进的方法来伪装和递送 mRNA 本身及其递送‘包装’，”Rapecki 继续说道。“第二个挑战是将 mRNA 递送至其选定的细胞或器官。皮下施用的 mRNA 疫苗最有可能将其免疫原性有效载荷递送至注射部位的抗原呈递细胞和引流淋巴结。这允许小剂量和目标剂量的疫苗被放大，因为免疫反应是预期的结果，而不是蛋白质本身的产生。提供一种蛋白质来纠正一种疾病状态或替换一种有缺陷的蛋白质版本将需要比免疫更大的数量，可能高达一千倍。考虑到 mRNA 为药物开发商提供的激动人心的机会，此类生产挑战并非无法克服，”他解释道。
任何药物治疗的下一个障碍是肝脏代谢和毒性。Rapecki 继续说道，这里的一种方法是“将靶向部分附加到您的 LNP [脂质纳米颗粒]，通常可以是肽、抗体或抗体片段。这并不能避免肝脏，但可能会改变选择性，以支持您的目标细胞类型。根据您的视角，将 mRNA 扩展到疫苗之外的最终挑战可能是优势或是劣势。这是 mRNA 表达的瞬态特性，它可以从数小时到数天不等，但不会解锁目前属于病毒递送领域的应用的数月或数年。非天然 mRNA 序列、自扩增 mRNA 和现在的环状 mRNA 的迭代开发开始延长 mRNA 递送的蛋白表达长度，但仍预计疫苗领域以外的 mRNA 疗法将需要重复给药才能真正发挥有效地作用。这里的问题是在传染病疫苗之后会有哪些应用可行。唾手可得的成果不是避免免疫反应，而是依赖它并提供肿瘤疫苗，其中许多疫苗可以通过对肿瘤抗原进行测序来个性化，以发现哪些能产生最好的抗肿瘤反应……除了疫苗之外，还有已经提到的非免疫原性应用。假设，如果免疫原性大大降低，下一个应用可能是将蛋白质输送到封闭的器官，如眼睛、大脑等。这些将需要更大的剂量和重复给药，因此这些反应的持久性将是关键。在外围非免疫原性靶向LNP，最有待跨越的科学障碍，也有可能打开最大的治疗空间。在这里，您可以设想改变您自己的 T 细胞，使其暂时成为 CAR-T [嵌合抗原受体 T 细胞] 细胞，从而避免对昂贵的细胞疗法的需求，并且具有可以在肿瘤之外工作的安全性。将一种蛋白质输送到血液中的细胞，改变它们在自身免疫情况下的敏感性，也应该有可能提供类似于目前生物药的给药方案。”
器官芯片
哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所创始主任 Donald Ingber 认为，器官芯片技术正处于药物发现和个性化医疗的转折点。他指出在一项研究中，科学家对动物模型和人类肝脏芯片进行了比较，结果表明这些芯片提供了一种预测药物引起的肝脏毒性的方法。
“对于它们被监管机构和制药界接受可能更重要的是，这项研究包括一项经济分析，估计如果动物模型被器官芯片技术取代，药物开发商每年将节省约 30 亿美元，特别是考虑到药物进入临床试验就失败的巨大成本，”Ingber 说。“我希望这会引起高层管理人员的注意，这将确保向更快、更便宜的方式开发更安全、更有效的药物过渡。与此同时，我们能够生产出由患者来源的细胞排列的器官芯片，这是我们的标准做法，这开启了个性化治疗方法的可能性，在这种方法中，不仅可以做出更好的药物选择，而且可以制定给药方案 - 治疗药物的给药频率、给药途径和剂量 - 也可以进行优化。”
Tissue Dynamic 是一家新兴的类器官公司，它估计（以一种夸张的说法）该公司可以将药物开发成本削减 40-80%，并将所需时间总体削减 30-50%。他们的方法是在类器官生长过程中从头开始将传感器嵌入到类器官中，这允许人工智能驱动的计算在开发过程中的每一步直接“询问”生物过程。“这允许机器人开始筛选针对不同疾病模型的药物。它可以自行对微组织进行安全评估，并确定效果最好且对人体器官造成的损害最小的药物，而且速度非常快。我们可以同时处理 19,000 个组织样本。这相当于对 5000 名患者进行[测试]，”Tissue Dynamics 创始人兼首席科学官 Yaakov Nahmias 说。
人工智能 (AI) 和机器学习 (ML)
在 2022 年 PDA-FDA 联合监管会议上的一次演讲中，Martin Van Trieste 谈到了质量 4:0、六西格玛，他说：“我们现在正在使用机器学习和人工智能，这将真正有助于消除失败，消除偏差，消除不一致，并克服我所说的盲目遵守。”
在会议上，Van Trieste 谈到了在 Amgen 保存一批过程中蛋白质产品的案例，然后宣称因为人工智能，“对于患者来说，未来看起来非常光明，因为它的安全性、可靠性和质量得到了提高，而且以较低的成本，其中一些将转嫁给消费者。现在，如果这群人的未来是光明的，那么其他人一定是黯淡的。对于这个行业的顽固者来说，对于围绕测试和检查产品而建立的大型质量组织来说，这将是惨淡的，因为如果你在做人工智能，你不需要大型测试组织。电脑不会让错误发生，最后它会安全检查一切……这对病人来说真的很好。这对质量部门不利，所以我建议你真正学习数据分析，真正学习人工智能，成为公司的资源，因为这是你未来保住工作的方式。”
具体而言，Curi Bio 的 CSO Nicholas A. Geisse 解释说：“在 Curi，我们一直在使用人工智能来消除观察人员的偏见。我们经常使用 AI/ML 例程以公正的方式分析我们的成像数据，并使用它来发现数据中无法量化的微妙特质。一直让我感到沮丧的一件事是，对于某些程序，例如干细胞分化，我们必须找一位特定的专家来查看显微镜，然后对我们的通过/不通过标准表示赞成或反对。
根据一份新闻稿，PictorLabs 使用深度学习算法在计算机上对组织进行染色，产生近乎瞬时的虚拟染色，其声称：“从一个未染色的组织样本，PictorLabs 的专有平台可以产生无限数量的虚拟染色，而类似的化学染色无法区分。”甚至可以想象，这都需要对我们的先入之见进行强有力的调整。
质量管理成熟度（QMM）
多年来，药品召回、警告信和持续反复的药品短缺一直拖累制药行业的底线和认知。FDA 现已推进其计划，通过其 QMM 评估计划推动更高的企业质量文化。在 Pharmaceutical Technology 发表的一篇文章中，作者讲述了他们运行海外试点项目的经验。该项目评估了八家海外辅料公司的质量文化和业务流程绩效。“虽然 FDA 通过 CGMP [当前良好生产规范] 检查和其它监督方法对现场质量管理流程和产品质量进行监督，但目前没有可比的监管工具来检查现场的业务流程以及它们与质量的整合程度目标。QMM 填补了这个急需的空白。”
在接受 PharmTech 采访时，Shabas Solutions 的 Somnath Mishra 指出了高级管理层在控制质量方面的作用。“他们是控制钱包和做出决定的人，这些决定实际上为质量体系注入了活力......这些人可以更好地解决一些存在的有害棘手问题......制药业只是认识到这些其它行业的举措和已经取得的成功，并且只能在技术层面上实现这些，......你可以培训技术人员，提供SOP [标准操作程序]，规范......你可以与经理，主管甚至总监级别的人员一起监督，但仍然存在问题。所以，正是这些其它行业解决了这个问题。他们阐明了一些有害问题的根源，并将其指向高级管理层……[他们]低估了企业文化的质量方面。”
为了阐明将 QMM 包含在此趋势列表中的原因，QMM 不会促进药品直接对患者产生更大的影响，但它会对行业内部的行为方式产生非常大的影响，特别是在 C 级车间水平，以及更好的结果和效率如何向外级联。
提高病毒载体的产量和标准化生产
细胞和基因技术 (CGT) 增长的制约因素之一是扩大载体生产。“就其本质而言，瞬时转染是一个不一致的工艺，确实限制了该领域显著提高产量的能力，”Pall Corporation 基因治疗总经理 Clive Glover 说。相对单克隆抗体 (mAb)，“比该领域刚开始时大三到五个数量级。我们的目标是在病毒载体领域重现这一点，但事实证明，由于某些蛋白质对生产细胞的固有毒性，为病毒载体制备稳定的生产细胞系要困难得多。”
理想情况下，我们可能拥有无需瞬时转染即可生产载体的生产细胞系，但很难创建高滴度稳定的生产细胞系。“随着时间的推移，研究人员重新发现了 CGT 中γ-逆转录病毒的潜力，包括 CAR-T 疗法 - 这就是该行业目前所处的位置，一个令人兴奋的联系点，潜力正在成为现实，”Genezen 创始人兼执行主席 Bill Vincent 评论道。
Glover 详细阐述了他之前的观点，他说：“最近被 Cytiva 收购的德国公司 CEVEC 已经找到了解决这个问题的方法，方法是将病毒载体生产所需的基因放在一个可诱导开关后面，一旦生产细胞生长至最终的生产体积，该开关就会打开。”
近患者生产
FDA 药品评估与研究中心 (CDER) 药品质量办公室科学人员主任 Adam Fisher 反问，“如果分布式和床旁生产的未来看起来不像传统的实体制造业，它会是什么样子？预制的、移动的、模块化的生产单元可能会在不同的地理位置之间频繁移动。多个地点的生产单位，甚至可能是患者床边的 3D [三维] 打印机都可以在一个远程质量管理系统下运行。这不再是科幻小说。FDA 已经从分布式生产流程的开发商那里看到了其中一些技术。”虽然 FDA 的 CDER 在其当前权限范围内没有任何使用分布式或即时护理技术生产的获批药物，但专家们知道它们即将到来。
CDER 的拓展活动要求在 2022 年 12 月 13 日之前提供意见：“生产商如何确保位置变化不会影响产品质量？”文章最后引用了 FDA 的 Larry Lee 的话，“我认为制药业正处于重建的边缘；我们已经到了必须进行变革以提高质量和获取机会的地步”。Journal of Cancer Gene Therapy 呼应了一种观点，“……冷冻保存已成为细胞疗法生产中的一个关键领域，因为随着更多疗法的普及，细胞活性、功能和患者安全问题变得越来越重要，需要解决市场需求。对于基于自体细胞的应用，许多人认为细胞生产的最佳场所是‘床边’。”
原文：C. Spivey. Six Approaches Making the Most Significant Impact in the Future. Pharmaceutical Technology 2023 47 (1).
