出生仅10天、体重2.6KG的小敏（化名）从出生起，浑身就自带一股甜甜的味道。出汗或者尿尿后，身体散发出的那种烧焦的枫糖香味会更加明显，就连洗澡也洗不掉。小敏父母觉得不对劲，前往医院就诊。经过一系列检查和专家会诊，小敏被诊断患上了一种罕见病——枫糖尿病。
枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物，具有香甜的枫糖气味而得名。MSUD 主要临床特征为发作 性或慢性脑损伤，血浆别异亮氨酸增高有诊断价值。
MSUD于1954年首次报道，发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示，MSUD 患病率美国为1/180000，澳大利亚为1/250000，德国为1/17 978，日本为 1/500000，中国台湾为1/100000，中国大陆为1/139000。枫糖尿症被收录在《第一批罕见病目录》中。
病因
枫糖尿病是一种罕见的遗传代谢性疾病，由于患儿体内支链α-酮酸脱氢酶(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase，BCKD) 复合体的先天缺陷，如BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD基因的突变，导致患儿对三种必需氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸（支链氨基酸）的分解代谢出现障碍，体内无法分解，积累起来便会对神经产生毒害作用，尤其是亮氨酸。
临床表现
根据临床表现可将枫糖尿病分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型，其中以经典型最多见，占75%。中间型和间歇型对硫胺素治疗也有反应。
该病临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。临床表现从典型表现到只有轻微症状。
经典型（新生儿型） ：出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。经典型是枫糖尿病中最严重的，也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。此型在Mennonite人群中常见。
间歇型 ：此型病人常在应激情况下而诱发，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与经典型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，8%～10%的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。间歇发作时血和尿内支链氨基酸浓度增高，伴低血糖、低钾血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT检查时T2相双侧苍白球呈高信号改变。
中间型 ：在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。主要是神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，但较轻，对用大剂量维生素B1治疗有反应。
维生素B（硫胺素）反应型 ：维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻，对大剂量（200mg/24h）维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。
二氢脂酰脱氢酶（E3）缺乏型 ：此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，患儿出生时正常，后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。
辅助检查
1、新生儿筛查或高危筛查，血L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸增高，L-别异亮氨酸（L-alloisoleucine）增高，急性期尤为显著。
2、尿有机酸分析，a-酮异戊酸、a-羟异戊酸浓度增高，在急性期显著增高。
3、常规检验，患儿急性期合并低血糖、高血氨、电解质紊乱及代谢性酸中毒。
4、酶学检测，成纤维细胞、淋巴细胞支链酮酸脱氢酶复合物活性降低。
5、基因分析，可采用Sanger或高通量测序，对枫糖尿症相关基因进行变异分析。酸的昼夜变化是该病的代谢特征。
诊断
根据患者临床症状、血支链氨基酸（L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、L-别异亮氨酸）增高，尿有机酸（a-酮异戊酸、a-羟异戊酸）增高，结合基因分析可明确诊断并分型。
治疗
1、饮食治疗 是枫糖尿症的主要治疗方法，限制食物中L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的摄入，将血中支链氨基酸浓度控制在合理范围内。为保证蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质的支持，可选用治疗枫糖尿症专用配方奶粉或氨基酸配方。
2、急性期代谢危象的治疗 严重代谢紊乱损害神经系统功能，危及生命，应积极治疗，促进体内毒性代谢产物的排泄，提供足够的营养物质，促进机体的合成代谢，抑制分解代谢。
（1）血液透析或血浆置换。
（2）全静脉营养，可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。
（3）静脉滴注胰岛素和含葡萄糖的电解质溶液，使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。
（4）鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食，以保证营养。亮氨酸、缬氨酸均为必需氨基酸，无蛋白饮食状态不宜超过24h，24h后应从0.3g/kg·d开始给予少量天然蛋白质。
（5）药物：对硫胺素有效型的患者，应给予维生素B1 100～1000mg/d。急性代谢危象期可使用基因重组人生长激素0.1～0.15U/kg·d皮下注射，以减少组织蛋白分解，促进蛋白质合成。
（6）肝移植：对于饮食及药物治疗控制不良的经典型枫糖尿症患儿，可考虑肝移植。
参考资料：
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