近年来，虽然部分创新药未能取得临床试验的成功，又或者仅有少量的数据支撑，但还是得到了FDA的批准。例如针对ALS等罕见或完全致死性疾病发布的指南，以及Aduhelm（治疗AD）和Qalsody（治疗ALS）的批准，这些案例都表明了FDA监管的灵活性有提高的趋势。
但监管机构的行动是否太激进？
最近，斯坦福大学、俄勒冈州立大学和McGovern School医学院的研究发现，FDA批准了过多基于单一临床试验的创新药，制药公司只需分享两个试验的结果就可以通过FDA的审查。该项研究文章的合著者Veronica Irvin在Medical Xpress上写道：“留下的问题是：为什么选择提交这两个试验的结果，在其他试验中发生了什么？”
2023年7月发表在The BMJ上的另一项研究发现，在美国和欧洲批准的新药中，只有不到一半的新药能为患者带来真正的治疗价值，癌症疗法是其中的重灾区，占比最大。
不过，另一方面，武田制药的mobocertinib和Covis的早产药物Makena的案例表明，FDA正在努力打击无效药物。
BioSpace梳理了过去7年里FDA批准的6种疗法，它们未能达到III期终点，或者无法提供一致性的疗效证据。
Sohonos：四年终拨云见日
8月16日，四年内经历了两项临床试验暂停、一封完整回复函、欧盟委员会的拒绝、另一项适应症的试验被取消，以及多个安全性问题、重新提交和延迟后，Ipsen的Sohonos（palovarotene）终于获得了FDA的批准，用于治疗超罕见的遗传性疾病进行性骨化性纤维发育不良（FOP）。
这可以算是Ipsen一路漫长曲折的终点。
FDA于2022年12月拒绝了Sohonos的首个新药申请，要求提供更多临床试验数据。今年3月，FDA接受Ipsen重新提交的NDA。
Sohonos的III期临床试验显示，Sohonos使受试者新骨生长减少了54%。这也成为FDA最终批准这款争议药物的关键考量因素。除此之外，在做出这个决定的时候，FDA也考虑到疾病的破坏程度、缺乏治疗方法的现实，以及患者和护理人员的证词。
但投反对票的委员会成员表示，Sohonos的临床数据不够清晰，而且临床终点（限制一些骨骼生长）和临床收益之间的关联也并不具有很强的说服力。一些专家认为没有明确的证据支持批准。有一位专家表示，他们看到的，只是证明关键临床试验的数据，而不是证明对疾病治疗有效的关键数据。
除临床终点选择以及分析方法之外，黑框警告也是Sohonos饱受争议的其中一个因素。FDA认为Sohonos可能带有生长板（亦称骺板）过早闭合的风险，这会导致骨骼畸形和生长发育迟缓，此外还有胚胎-胎儿的毒性警告。
Elevidys：凭借替代终点突围
今年6月，FDA批准Sarepta的Elevidys作为治疗杜氏肌营养不良（DMD）的首款基因疗法。尽管该药在一项随机试验中未能达到主要功能终点，但有数据显示，Elevidys微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的表达（替代终点）的增加，可合理地用以预测4~5岁DMD患者的临床获益。
Elevidys将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作，共同开发这一基因疗法。
5月13日，FDA咨询委员会以8:6微弱的优势投票，支持Elevidys通过加速批准通道上市。由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点来预测临床获益，FDA和外部专家主要担心，基于该终点的结果是否能证明Elevidys可以让DMD患者获益，特别是一些年龄偏大的患者。
不过，作为获得批准的条件之一，FDA要求Sarepta完成一项确证性试验。ClinicalTrials.gov显示，一项旨在评估该疗法安全性和疗效的I/II期研究，预计完成日期为2026年4月。
Qalsody：未达终点的加速批准
4月，渤健/Ionis反义寡核苷酸（ASO）疗法Tofersen（Qalsody）获得FDA加速批准上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。
与Elevidys一样，Qalsody也通过FDA的加速审批途径，Qalsody临床试验的终点为神经丝蛋白轻链（NfL）。
本次获批上市主要是基于健康志愿者中的I期临床试验、I/II期多剂量爬坡（MAD）临床试验、III期临床试验VALOR以及开放标签扩展（OLE）的研究结果，同时也包含了近12个月VALOR和OLE研究的整合结果。
结果表明，Tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病的疾病进展。虽然没有达到28周时显著临床改善的主要终点，但研究者在试验延长至52周时发现有运动和肺功能的显著改善。
尽管未达到主要终点，渤健仍向FDA提交了该药物的加速审批申请。3月，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9:0的投票结果，认为ALS患者对新治疗的需求超过了风险，支持基于生物标志物变化加速批准Qalsody治疗SOD1-ALS患者，并在同时敦促FDA和渤健收集额外的数据来证实该药物的益处。
渤健正在进行第二项针对带有SOD1突变，但尚未出现任何症状患者的III期试验（ATLAS）。该确验证性试验已完成一半患者的招募，渤健预计在2027年底或2028年初公布研究结果。
Aduhelm：基本已被放弃
作为近年来FDA批准的最具争议的药物之一，渤健和卫材于2021年6月获批的Aduhelm（aducanumab）引发了关于药物疗效的巨大讨论。2019年3月，渤健和卫材在一项无效分析后宣布将放弃Aduhelm。但几个月后，两家公司的态度发生了180度转变，并表示，一项全面的数据分析发现，III期EMERGE试验在最高剂量组的人群中达到了主要终点。
FDA在其批准公告中指出，“接受Aduhelm治疗的患者，β淀粉样蛋白斑块有显著的剂量和时间依赖性减少”。β淀粉样蛋白斑块是AD著名的生物标志物，在渤健的三项研究中，对照组患者的这些斑块没有减少。
即使FDA专家咨询委员会以近乎一致的投票结果认为，没有足够的证据证明该药物可以减缓认知功能下降，FDA还是批准了Aduhelm。有三名委员会成员因该决定辞职。
不过，上市之后的Aduhelm每一步都走得异常艰难，从报销问题到商业化无一顺利，渤健甚至因此裁减了该项目的商业化团队，Aduhelm基本属于被放弃的状态。
Zepzelca：无功无过，仍在市场中
2020年，Zepzelca（lurbinectedin）在一项开放标签的单药治疗研究中显示出足够的疗效，因而得到了FDA的加速批准，用于治疗含铂类化疗过程中或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成年患者。
FDA批准Zepzelca是基于试验B-005的数据，该试验共入组105例铂类药物化疗后疾病进展的SCLC成人患者（包括铂敏感和铂耐药患者）。由结果显示，Zepzelca单药治疗复发性SCLC的总缓解率（ORR）为35%、中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月；独立审查委员会（IRC）评估的ORR为30%、中位DOR为5.1个月。
但仅6个月后，在一项更大规模的III期试验中，Zepzelca未能达到主要终点，试验失败。
在同年12月的一项613例患者的试验中，与医师选择的拓扑替康（topotecan）或环磷酰胺（cyclophosphamide）/多柔比星（doxorubicin）/长春新碱（vincristine）相比，Zepzelca联合多柔比星（doxorubicin）在总生存（OS）上没有显著差异。
Zepzelca目前仍在市场中，今年第二季度为Jazz带来了7030万美元的销售额。
Nuplazid：监管灵活性走高的样本
2016年，FDA批准了Acadia的Nuplazid（pimavanserin）用于治疗因帕金森病引起幻觉或妄想症，这是监管灵活性不断提高的趋势的一个早期例子。
据PBS报道，Nuplazid是第一个被批准用于该适应症的药物。FDA的批准是基于一项关键性III期临床研究（Study-020）。在为期6周的试验中，Nuplazid展现了可以减轻患者出现幻觉、妄想次数和程度的数据，并且与其他药物相比不会影响患者运动障碍治疗。FDA认为对于患者来说，Nuplazid的收益大于风险。
但FDA对Nuplazid也有安全性的担忧，批准Nuplazid上市的同时也给予了黑框警告：在老年患者有痴呆-相关精神病中死亡率增加。
在Nuplazid获得FDA批准之前，已于2014年获得突破性疗法认定，又在2015年获得了优先审评资格。由于这一适应症市场存在巨大的、未满足的医疗需求，Nuplazid在2017年的销售额达到1.25亿美元。
2018年，美国有线电视新闻网（CNN）报道称，有数据显示Nuplazid与700多起死亡事件相关后，FDA正在重新审视其安全性。2022年8月，由于研究数据的相关问题，FDA驳回了Nuplazid用于治疗与AD精神病相关的幻觉的补充新药申请。
参考文章
1、从Sohonos逆袭获批窥探FDA的审批灵活性；同写意Biotech
2、6 Drugs Approved Despite Failed Trials or Minimal Data；Biospace
3、零的突破！首款DMD基因疗法今日获批；药明康德
