9月20日，华东医药宣布，其长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽注射液 III 期临床试验完成首例患者入组及给药。
这是一项多中心、随机、开放、平行对照的 III 期临床研究，主要目的是在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中论证试验药物司美格鲁肽注射液与对照药物司美格鲁肽注射液（诺和泰®）在治疗 32 周后血糖控制的等效性。据 Insight 数据库显示，这项试验登记公示于今年 8 月 2 日。
无独有偶，在 9 月 18 日，石药集团的司美格鲁肽注射液也刚刚启动临床试验（登记号：CTR20232854）。
司美格鲁肽作为年销售额过百亿美元仍在爆炸性增长的超级重磅炸弹，国内企业也是争相竞逐，随着临床进度不断推进，竞争格局愈发白热化。
数据显示，数量上有国内企业参与的司美格鲁肽类似药项目就已经多达 12 个，阶段上看也有 6 个在 III 期临床阶段。
司美格鲁肽在国内的专利将于 2026 年到期，届时司美格鲁肽的生物类似药上市将面临巨大的市场机遇，在糖尿病市场之外，国产药物也有望和「减肥神药」一同在减肥的千亿蓝海赛道竞争。
GLP-1：多适应症开发潜力
司美格鲁肽与人 GLP-1 有 94% 的序列同源性，是治疗糖尿病的重要靶点之一。作为目前全球最受瞩目的 GLP-1 受体激动剂，诺和诺德的司美格鲁肽已经凭借良好的降糖和减重效果实现 2022 年突破百亿美元的总销售额，今年上半年司美格鲁肽的总销售额也已达到 92.3 亿美元。而根据弗若斯特沙利文预测，国内降糖用 GLP-1 受体激动剂市场规模预计在 2030 年将达到 501 亿元。
从已获批适应症来看，司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌来降低血糖，同时显著降低 2 型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险，临床上已经获批用于 2 型糖尿病患者的血糖控制以及减重适应症。
除此之外，司美格鲁肽在减重领域也是一个重磅参与者。诺和诺德司美格鲁肽注剂的肥胖或超重适应症于 2021 年 6 月获 FDA 批准，2022 年 1 月获得 EMA 批准，截至目前该适应症虽已申报，尚未在国内获批。
司美格鲁肽在减重领域市场潜力巨大，销售增长率始终翻多倍向上涨。最新的半年报显示，该药减重适应症（Wegovy）的销售额为 120.81 亿丹麦克朗（约 17.81 亿美元），同比增长 367%。并且，由于产能供应短缺的原因，诺和诺德还于今年 5 月停止投放司美格鲁肽减重产品在美国的部分广告，从另一个角度看，这体现出当前的成绩还没有到达司美格鲁肽「火力全开」的真正实力。
不仅如此，在其他疾病领域司美格鲁肽也拥有多种探索治疗的可能性。例如在非酒精性脂肪性肝炎（NASH），研究发现，GLP-1 与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化，具有治疗 NASH 的潜力，有望填补 NASH 疾病药物的临床空缺。
在阿尔茨海默病（AD）领域，近年来有研究发现 GLP-1 可能通过激活 PI3K/Akt 通路增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用，并且可缓解 Aβ 诱导的星形胶质细胞糖酵解下降，起到神经保护和能量调节治疗作用，已有相应 III 期临床试验在进行探索（登记号：NCT05891496）。
司美格鲁肽治疗射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者的 STEP-HFpEF 试验已进入 3 期，结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽在减轻体重的同时，显著改善此类患者心力衰竭相关症状和运动能力。此外，还有研究发现司美格鲁肽具有心血管保护作用，使主要不良心血管事件（MACE）风险降低。
在降糖、减重适应症「内卷」的背景下，发掘司美格鲁肽的其他适应症，未来，司美格鲁肽市场空间或迎来又一次爆发。
“减肥神药”诞生记
历史上，减重药物经历了多次迭代。
2000年，第一波“神药”进入中国，主要是来自雅培和基因泰克（后被罗氏公司收购）两家公司的西布曲明、奥利司他。巩俐、范冰冰曾相继为西布曲明代言，彼时，国内市场有曲美、奥曲星、曲婷、诺美婷等十几个西布曲明品牌。此后，西布曲明“风靡”了十年。
直至2010年，美国食品与药物管理局（FDA）公布，西布曲明可能提高潜在的心血管及中风的不良反应发生率。同年10月，国家食品药品监督管理局发布通知，由于使用减肥辅助治疗药物西布曲明可能增加严重心血管风险，决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。当年，该药物在全球各地遭退市。
至此，国内减肥药市场仅余奥利司他一颗“独苗”。但国家药监局药品审评中心（CDE）发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》指出，奥利司他的减重效果有限，加之由于其作用机制相关的胃肠道不良反应如脂肪（油）性大便、脂肪泻等，其在临床上的应用受到限制。
相比之下，国外虽有多款减肥药物获批，但因安全问题被退市的减肥药不在少数。
例如，惠氏公司（已被辉瑞收购）的芬氟拉明和右芬氟拉明，被发现可增加心脏瓣膜病变风险，于1997年退出市场；赛诺菲的利莫那班由于可能引发抑郁症或自杀观念于2008年退市；Servier公司的苯氟雷司，由于可能引发心脏瓣膜病变，于2009年退市；卫材制药的氯卡色林（2012年被美国FDA批准）因可能导致癌症风险增高，于2020年退市。
到了2014年，诺和诺德的利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了新一代减肥药的序幕。
作为首个GLP-1类减肥药物，利拉鲁肽可减缓胃排空，作用于中枢神经以降低食欲。据了解，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂能够通过激动胰高血糖素样肽-1受体，发挥肠促胰岛素的作用而产生降糖效果，是一类既能降血糖，又能降低体重的促胰岛素分泌药物。
在利拉鲁肽的基础上，诺和诺德又研发出第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，并于2021年6月获批用于治疗肥胖适应症。
对比来看，利拉鲁肽需要每日注射，司美格鲁肽则只需每周注射一次，用药频率更低；在减重效果方面司美格鲁肽也更胜一筹，据丁香园Insight数据库，接受利拉鲁肽和司美格鲁肽治疗的肥胖症患者在68周内平均体重分别减轻6%、16%。
据公开报道，2022年10月，马斯克曾在推特上发文称一个月内减重9公斤，秘诀是定期禁食和Wegovy。其提到的“Wegovy”正是诺和诺德司美格鲁肽减重适应症的商品名。而马斯克的“带货”也让“减肥神药”司美格鲁肽在全球掀起热潮。今年入夏以来，更是“一针难求”。
不过，诺和诺德的司美格鲁肽也面临着竞争对手礼来的挑战。
华东、信达、恒瑞…国内企业冲刺中
从生物类似药到创新药，从单靶点到三靶点，从注射到口服…国内企业也在全方位围堵潜力赛道。
1、华东医药：布局广，进度快
在国内企业中，华东医药在 GLP-1 领域的布局在全面性和领先性上都属优秀。在减肥领域，已建立了涵盖口服、注射剂等多种剂型包括长效和多靶点全球创新药和生物类似药相结合的 GLP-1 产品管线，包括已上市的利拉鲁肽注射液。在研的产品包括生物类似药司美格鲁肽注射液、全球创新口服小分子 GLP-1 受体激动剂 HDM1002、双靶点激动剂 HDM1005 及 SCO-094、长效三靶点激动剂 DR10624 等多款产品，实现单靶点、双靶点、三靶点、口服小分子的 GLP-1 全方位布局。
基于现有管线的优势，华东医药表示将继续探索与 GLP-1 相关靶点的创新项目，拓展降脂、NASH 等相关适应症，持续开发具有更高生物利用度、更具临床优势的创新药物。
率先上市的利拉鲁肽（商品名：利鲁平®）是医保产品，据投资者交流文档，目前已完成全国 20 多个省份的挂网工作，预计将于 9 月份完成全部省份的挂网。院外市场也是主要销售渠道，线下药店预计在今年三季度实现 3 万家以上连锁零售药店的覆盖。
在研产品管线中，GLP-1R/GCGR/FGF21R 长效三靶点激动剂 DR10624 用于超重或肥胖人群的体重管理的临床试验已于 7 月获 CDE 批准。在国内，华东医药还已于今年 8 月递交 DR10624 用于重度高甘油三酯血症的 IND。在国外，DR10624 于 2023 年 7 月在新西兰完成了治疗肥胖症的 I 期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。
GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂 HDM1005 已进入 IND 研究阶段，目前项目推进顺利，预计 2024 年初递交 IND 申请。
小分子 GLP-1 受体激动剂 HDM1002 已完成 IND 中美双报，2023 年 5 月，其 2 型糖尿病适应症获批国内临床，并已于 6 月完成 Ⅰa 期临床试验完成首例受试者入组，HDM1002 片的超重或肥胖适应症国内 IND 也于 9 月获批。
2、信达生物的下一个业绩腾飞点：玛仕度肽
早在 2019 年 8 月，信达就与礼来达成合作，引进了 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽（IBI362）。
当前，信达已经在国内双线布局玛仕度肽的 2 型糖尿病和肥胖症适应症，且均推进到 III 期临床。在国内同类产品中，进展最快。
II 期临床研究结果显示，在中国超重或肥胖受试者中，6.0mg 玛仕度肽持续给药 24 周后患者体重下降 11.57%；且与安慰剂相比，可带来 12.6% 的体重降幅。此外，在需手术治疗的肥胖症患中，使用玛仕度肽 9mg 组 24 周后，平均减重达到 15.4%，体重减少 14.7kg。
2 型糖尿病的两项 III 期临床代号分别为 DREAMS-1 和 DREAMS-2，后者是一项头对头度拉糖肽的临床试验；肥胖症 III 期临床试验代号则为 GLORY-1。据 Insight 数据库显示，目前 DREAMS-1 已经完成 83% 的患者入组，而 GLORY-1 入组进度已为 100%。
信达表示，预计在 2023 年末至 2024 年初就将提交玛仕度肽上市申请。除 2 型糖尿病和肥胖症外，玛仕度肽还获批临床用于 NASH，即将对 NASH 启动相应研究。
玛仕度肽在中国的上市也将为信达提供 PD-1 信迪利单抗之后第二个业绩腾飞点，支撑信达完成未来 4-5 年实现 200 亿量级营收的目标。
3、恒瑞医药：双重激动剂、口服小分子、复方制剂…
在 GLP-1 赛道，恒瑞的布局也可谓全面。按 GLP-1/GLP-1R 靶点企业布局来看，恒瑞也在 TOP5 之列。
筛选 [靶点] 为 GLP-1/GLP-1R，排除 3 年以上不活跃和非积极项目；仅统计新药、改良新和类似药
在大热 GLP-1 双靶降糖药方面，恒瑞在研 GLP-1R/GIPR 双重激动剂 HRS9531 5 月刚刚获批肥胖症临床，当前已经启动 II 期临床研发。此外，恒瑞还有一款 GCGR 抗体/GLP-1 融合蛋白 SHR-1816，也进展至临床 I 期。在小分子口服药领域，恒瑞布局有 HRS-7535，当前已启动 II 期临床。在复方药物领域，恒瑞的 HR17031 是一款 GLP-1/胰岛素复方药物。
未来减肥药市场规模将达千亿美元级
世界卫生组织称，全球有超过6.5亿成年人肥胖，另有外大约13亿人超重，多家机构分析认为，未来减肥药的市场规模可能达到千亿美元级。在巨大经济效益的吸引下，近几年已有大约40家企业投身了GLP-1类似物相关药物研制。其中，礼来公司的替尔泊肽有望今年在美国获批用于减肥。
蒙特利尔银行资本市场高级分析师 埃文·塞格曼：我们认为这是一个巨大的市场。我们预测，在减肥需求推动下，礼来的替尔泊肽产品年销售额在2030年前会达到500亿美元，这还不包括诺和诺德的糖尿病版和减肥版司美格鲁肽。放眼整个市场，还有400亿到500亿美元的空间。
