男性避孕药新突破:2小时快速起效,避孕效率100%,第二天即可恢复正常

据统计,在全球范围内,意外怀孕率高达50%。目前可用的避孕方法中,主要是针对女性,男性可选择的避孕/节育选择很少,只有避孕套和输精管结扎术。但避孕套是一次性的,而且容易失效。而输精管结扎术,虽然有时候可以逆转,但逆转手术费昂贵且不一定能成功,所以几乎可以认为这是一种永久性绝育方式。

几十年来,科学家们一直致力于开发出有效的男性避孕药,但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物,针对雄性激素睾酮,这些激素类男性避孕药药效很好,但会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。

2021年2月,美国内华达大学闫威教授联合广东省计划生育专科医院唐运革、秦卫兵团队在 Nature Communications 期刊发表论文,发现并证实了从传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮(Triptonide)可作为一种口服、非激素的男性避孕药。这是非激素类男性避孕药研发领域的重大突破,但该药物通过导致精子畸形来实现避孕,需要服药几周时间才会起效,停药后也需要几周时间才能恢复。

2023年2月14日,威尔康奈尔医学院的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为:On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究论文。

该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶(sAC)抑制剂,小鼠实验显示,给药后2小时内避孕效率高达100%,而在24小时后,生育力会恢复到正常水平,持续用药6周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。

成熟的哺乳动物精子在附睾尾以休眠状态储存,其中的碳酸氢盐保持在≤5mM。在射精后,与精液的混合使精子暴露于大约25mM的碳酸氢盐浓度水平,从而调节可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的活性。这种sAC依赖性环磷酸腺苷(cAMP)增加是激活精子活力和获能的初始信号事件,也是精子获得受精能力的先决条件。sAC基因敲除的雄性小鼠表现出不育症,而sAC基因纯合突变的男性也是不育的。

精子必须经过一段距离的游动才能与卵子相遇,从而完成受精过程,如果失去了这种游动能力,就无法完成受精过程。研究团队之前就开发了针对可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的抑制剂,能够特异性阻断 sAC,阻止精子的游动能力,在体外或在小鼠中实现避孕。

在这项最新研究中,研究团队在前期开发的可溶性腺苷酸环化酶(sAC)抑制剂TDI-10229的基础上,开发了优化的TDI-11861。TDI-11861在体外抑制 sAC 蛋白的能力比TDI-10229强约50倍,在 sAC 蛋白上的停留时间长约200倍。

TDI-11861抑制剂具有适合在动物模型中在体内使用的类药物性质,与哺乳动物其他腺苷酸环化酶的交叉反应性降低,并且没有显著的细胞毒性。

接下来,研究团队使用多组小鼠进行了一系列概念验证实验,这些实验支持了 sAC 抑制剂的避孕效果。具体来说,在正常交配情况下,TDI-11861给药后数小时内即可实现避孕效果,给药2小时后的避孕效果高达100%,3小时后仍有91%。而到24小时后,雄性小鼠的生育力会恢复到正常水平。此外,持续给药6周时间未发现消极健康影响。

研究团队表示,尽管该研究中大多是通过注射给药,但是口服给药也能使雄性小鼠精子活力降低到同样水平。

需要指出的是,那些因为 sAC 基因纯合突变而不育的男性具有更高的肾结石风险,但只有 sAC 长期被阻断(数月乃至数年)的情况下才会发生。而 sAC 抑制剂只会在体内短暂存在,因此没有足够的时间导致肾结石风险。小鼠实验中的长期给药也未发现肾结石倾向。

研究团队表示,这项研究证明了针对男性的按需使用的避孕药是可行的,研究团队还表示,将进一步改进 sAC 抑制剂,希望在未来2-3年内开发出能够进入人体临床试验的改进版 sAC 抑制剂。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6

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