碱基：自然 & 人工
1953年，沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）揭示了DNA分子的双螺旋结构。在DNA分子中，每条长链都由核苷酸构成，每个核苷酸都具有三个组成部分，第一部分是脱氧核糖，第二部分则是由磷酸盐构成的，第三部是核苷酸碱基——也是我们今天要谈论的重点。
我们知道，地球生命虽然形态各异、多种多样，但所有自然生命的碱基都可以用4个字母来表示，它们是腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）。在DNA中，这些碱基以特定的方式配对，A与T配对，C与G配对。这种独特的分子几何结构，被称为沃森和克里克几何。
长期以来，科学家都想知道，是否有可能通过实验室研究，创造出全新的核苷酸，进而创造出具有完全独特性质的全新形式的DNA。事实上，开发合成核苷酸，扩展碱基的字母表，已经成了合成生物学领域的一个长期目标。但这种创新的功效如何，实则取决于细胞能否真正识别并使用这些由人工创造的核苷酸来制造蛋白质。
现在，一项于近期发表在《自然通讯》杂志的研究表明，参与了蛋白质合成的最重要的酶之一的RNA聚合酶，能够以完全相同的方式，识别并转录天然碱基对和人工碱基对。这一突破有望帮助科学家通过定制蛋白质来创造新药。
无法分辨区别
在新研究中，研究人员使用了所谓的人工扩展遗传信息系统（AEGIS）。这是一种为了扩展DNA的核苷酸字母表而开发的遗传系统，最开始时，它是美国宇航局的一个旨在研究地外生命的项目的一部分。AEGIS包含两个新的碱基对。但是，关于RNA聚合酶是否能识别和处理AEGIS，科学家仍不甚清楚。
新研究从大肠杆菌中分离出RNA聚合酶，并利用高分辨率低温电子显微镜观测了它们与AEGIS中的合成碱基对的相互作用。结果表明，AEGIS的合成碱基对，也同样形成了一种类似于自然碱基对的沃森和克里克几何结构。而且转录DNA的RNA聚合酶，无法分辨这些合成碱基对与自然碱基对之间的区别。
互变异构体假说
新的研究结果似乎帮助科学家向着解锁人工DNA的潜力又迈进了一步。它有助于帮助科研人员设计出具有定制特性、能够在癌症治疗中精确地靶向肿瘤的蛋白质。这些广阔的应用前景不仅延伸到医学，而且还渗透到材料科学和潜在的合成生物学领域。
此外，这项研究还支持了一个可以追溯到沃森和克里克最初发现时的假说。这一假说被称为互变异构体假说，它提出，由于互变异构体的作用，4个标准的核苷酸可以形成错配，或者这些核苷酸会在具有相同组成的几个结构变体之间表现出振荡的趋势。这种现象被认为是点突变的一个来源，或者是只影响DNA序列中的一个碱基对基因突变。
互变异构化可以使得通常不应该配对的核苷酸结合在一起。在过去的研究中，科学家在复制和翻译过程中观察到了错配的互变异构化，而这项新研究则提供了第一个直接的结构证据，证明互变异构化也发生在转录过程中。
接下来，研究人员希望能测试他们在这项研究中所观察到的效应，是否也出现在其他合成碱基对和细胞酶的组合中。
参考来源：
https://today.ucsd.edu/story/enzymes-cant-tell-artificial-dna-from-the-real-thing
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43735-9
https://www.world-today-news.com/expanding-the-dna-genetic-alphabet-new-horizons-in-science-and-medicine/
