神经干细胞具有自我更新能力，且能分化为更加特化的细胞。在胚胎发育期间，神经干细胞负责构建大脑并生成中枢神经系统的所有细胞，包括神经元。然而，令人惊讶的是，在大脑完全形成后，神经干细胞仍然存在于脑部的某些区域，并且可以在整个生命进程中制造新的神经元。这种称为成年神经发生的生物学现象对于特定的功能，如学习和记忆过程，非常重要。然而，在成年人大脑中，这些干细胞变得沉默或“休眠”，减弱了更新和分化能力。因此，神经发生能力随着年龄的增长而显著减少。“激活”这些“沉睡”的神经干细胞重新形成新的神经元，有望用于神经退行性疾病的治疗。
近日，来自日内瓦大学和洛桑大学的研究团队在Science Advances发表了题为“Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells”的研究成果。在这项研究中，科学家们通过研究细胞代谢的机制，发现了一种方法，可以让休眠的神经干细胞重新活跃起来。
图1 研究成果（图源：[1]）
研究发现，线粒体是细胞内能量生产的细胞器，参与调节成年神经干细胞的活化水平。其中，线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）对该调节起到了特殊作用。MPC的活性能够影响细胞可以使用的代谢途径。通过了解活跃细胞和休眠细胞之间的代谢途径的差异，科学家们通过修改线粒体代谢途径来唤醒沉睡的神经干细胞：通过使用化学抑制剂或产生Mpc1基因突变来阻止MPC活性，从而激活休眠状态的神经干细胞。利用这些药物和基因方法，科学家们成功激活小鼠休眠的神经干细胞，从而在成年和老年小鼠的大脑中生成了新的神经元。
随着人类寿命的延长，老年人的神经退行性疾病问题日益突出。此外，长时间的压力、抑郁等因素也会影响人类神经系统的正常发育和健康，而新的神经元的生成可以在一定程度上缓解这些问题。本研究的创新点在于发现了调控成年神经干细胞激活的线粒体代谢机制。研究表明，线粒体内的代谢途径可以影响成年神经干细胞的活性。通过阻断线粒体内的特定代谢通路，可以成功地唤醒休眠状态的神经干细胞。此外，研究发现了调控神经元生成的新途径，调整细胞代谢途径可以直接影响成年神经干细胞的活性和生成新神经元的数量。
此项结论具有潜在临床意义。研究结果表明，通过调节线粒体代谢途径，可以唤醒休眠状态的神经干细胞，从而刺激大鼠脑中新神经元的生成。线粒体内的丙酮酸途径在成年神经干细胞活性中发挥着关键作用，进一步扩展了我们对神经元生成机制的了解。这一发现为今后的神经疾病研究提供了新的方向，也有望促进新药的研发。这一研究为将来进一步探究神经系统代谢和功能之间的关系，为神经退行性疾病治疗提供了新的思路和创新。
参考资料：
[1]Francesco Petrelli, Valentina Scandella, Sylvie Montessuit, et al. Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells. Science Advances, 2023; 9 (9) DOI: 10.1126/sciadv.add5220
