受启发于工程化免疫细胞治疗血癌的研究，对活细胞进行改造以执行各种治疗功能已成为热门概念。然而，问题在于应该怎样对细胞编程使它们以与自然进化的细胞以相同的精确度和可靠性来执行有用的功能呢？以及如何才能将细胞工程应用扩展到肿瘤免疫治疗之外的领域呢？近日，来自加州大学的Wendell A. Lim教授在Science杂志上发表了一篇题为 The emerging era of cell engineering: Harnessing the modularity of cells to program complex biological function 的综述，利用这篇文章重点介绍了细胞工程的模块化特征及其在治疗多种类型疾病中相较于分子干预的优势。在同期杂志上，Martínez-Ara等人以及Gurbatri等人也分别对功能性多细胞结构的自组织编程，和工程化细菌在癌症中的治疗进行了相关综述。
理解遗传信息与生理功能之间关系的一大障碍是生物系统复杂的多尺度性质。尽管每个环节都很重要，但很多复杂的生物功能最终取决于细胞在多细胞系统中如何相互沟通和作用，也就是说许多新功能可能并非针对单个细胞的改造而是细胞之间相互作用的变化，因此，要格外重视细胞的外部输入和输出特性。
图1. 关注细胞的信号输入和输出可能从战略上指导生物功能工程。
大多数细胞间相互作用都很复杂，但共性是都可以分解为一组核心的常见原始细胞状态改变。例如，当CAR-T细胞识别癌细胞上的同源抗原时，会触发组合反应：T细胞分泌导致靶细胞死亡的有效载荷分子，也会分泌促进自身增殖、粘附、迁移等的细胞因子。再比如，神经元通过改变轴突性状来响应信号，精确地粘附在靶细胞上形成突触，并表达传输或接收位于这些末端的信号分子。T细胞和神经元是非常不同的细胞类型，但行为均由相似的核心基本细胞反应构成。因此，从这一角度来看，构建细胞工程的主要目标是能可控地“按下按钮”以触发核心反应。近几年已经开发出越来越多的正交细胞-细胞连接组件，例如嵌合受体提供了一种正交方式，可以将制定表面抗原与诱导内源性T细胞杀伤反应联系起来，光遗传或化学遗传控制的受体也类似地利用光或小分子输入来触发下游反应，这种下游的细胞内反应机制几乎是通用的。
先导应用：免疫工程与癌症
这种不断发展的细胞工程组件可以部署在不同的环境中以设计治疗功能。截至目前，研究最为充分的还是被设计用于治疗癌症的免疫细胞。需要注意的是，不仅必须靶向在肿瘤中以足够高水平存在的抗原，还必须足够均匀以避免肿瘤逃逸。抗原或相关的交叉反应抗原不得存在于任何关键的正常组织中，以免导致毒性肿瘤外杀伤，此外，还需要克服调节性T细胞等具有的强大抑制功能。因此，CAR-T细胞工程也可以视为一种多细胞相互作用工程，即多个组件共同使用同时解决特异性、异质性和免疫抑制问题。
扩大细胞工程的治疗范围
除了靶向癌症的免疫细胞工程外，细胞工程还具有应用于其他类型疾病的潜力，例如治疗自身免疫病和纤维化，包含神经炎症和神经变性的神经系统疾病也是潜在的目标。细胞工程的另一个关注焦点是合成开发，即学习对功能性多细胞结构的自组织进行编程，以指导和改善类器官的生长或再生。将工程化的形态发生素和邻分泌信号与对分化和细胞粘附的控制相结合，可以为复杂的时空组织提供基础。另一个前沿领域是将细菌工程化与哺乳动物细胞和疾病组织相互作用的药物，微生物组的变化与许多疾病有关，因此系统地改造微生物组可能会提供强大的治疗途径。这种工程化的细菌/哺乳动物系统也与癌症和炎症的治疗非常相关，这一领域的相关综述也有在同期杂志上以综述形式发表（BioArt将专题报道）。
图2. 细胞工程应用的潜在治疗领域正不断扩大。
细胞工程的优势在哪？
比方说，一种在疾病状态中起作用的分泌因子被鉴定并证明可以在体外阻断关键的疾病机制，但如何将这种分子因子在正确的时间精确地递送到正确的位置？该因子可能也在全身的其他正常过程中发挥作用，因此不能简单地全身给药，因为存在诱导毒性的潜在危险。在这种情况下，细胞凭借着它可以移动并有条件地分泌因子的特性，可以作为精确局部递送因子的理想工具。
另一个明显的优势在于它们有可能以稳态方式对疾病做出反应。例如，当给予抗炎药等分子疗法时，系统会被推向一个方向，不一定会重新建立稳定状态。而生命系统的一个标志是它们能够通过相反的正负调节网络（如炎症反应和抗炎反应）来实现稳态。同样，再生过程必须在增殖和细胞死亡之间取得平衡，这样新组织才能出现，而不会导致癌症。但如何利用细胞工程实现这一稳态调节仍然是未来巨大的挑战和机遇。
第三个强大优势在于其“替换”而非“修复”的治疗属性。例如一种疾病中参与组织早期发育的基因被破坏，那么在成熟生物体的背景下，在干细胞中替换该基因或进行药物治疗可能是无用的，因为关键的发育时期已经过去，也就是说，指导发育的形态发生素的条件早已不复存在。在这种情况下，尝试重塑发育可能更有效。
未来展望
分子生物学时代的方法往往侧重于识别和研究过程或疾病中涉及的基因或遗传因素，尽管了解此类信息至关重要，但仅凭它并不一定能全面了解系统的工作原理或治疗疾病的具体可行途径。基因只能在活细胞的环境中发挥其功能，而最相关的可能最终是这些基因如何改变细胞参与的相互作用。通过更以细胞为中心的视角来思考解析生物功能可能有助于更好地调节复杂的生物系统。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.add9665
