mRNA的下一站会是罕见病吗？
就在6月15日，mRNA巨头莫德纳（Moderna）首席执行官斯特凡内·班塞尔（Stéphane Bancel）公开表示，莫德纳要做一家罕见病公司。有心人也已经从该公司的公布的管线中看出了转型的端倪。
这又给新冠疫情之后，mRNA技术的命运走向增加了新的可能性，给紧紧跟随的后来者，增加了新的不确定性。
mRNA疫苗的市场正在急剧萎缩。2021年到2022年，mRNA疫苗为辉瑞和莫德纳分别大赚了780亿美元和360亿美元，短暂成就了新一代“药王”。2023年第一季度形势急转直下，受新冠疫苗收入大幅下降影响，二者第一季度的营业收入分别同比下滑了26%和70%。
尽管FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会全票通过，认为FDA应该更新新冠疫苗，引入新的针对Omicron毒株的XBB亚型的新疫苗，但是，相关企业继续靠新冠mRNA疫苗大赚特赚，也不太可能了。
mRNA必须开辟一个新的市场。作为领头羊，莫德纳的已经连续将mRNA这把快刀刺入了好几个重点领域，肿瘤、猴痘、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感、罕见病都在其中，其中最高调的还要属肿瘤疫苗。国内企业已经紧紧跟上，甚至有了成果。
正当全世界都以为，肿瘤疫苗是mRNA攻占的下一个城池之时，莫德纳的重心忽然又一个急转弯，这释放了什么信号？国内企业又该如何选择？
mRNA巨头败走罕见病
莫德纳将主攻方向定为罕见病，是一项情理之中，意料之外的选择。在其背后，在新冠疫情中立下大功的mRNA技术，急需一个新的商业上的成功来巩固胜利、稳住投资人的信心。不过，目前看来，整个自证的过程似乎在节节败退。
原本最为莫德纳高调推崇的，还要属个性化肿瘤疫苗，这也被行业人士认为是最优希望成为mRNA技术实现下一个产业突破的领域。
按照2021年Nature Review刊发的一篇文章预测，到2035年mRNA个性肿瘤疫苗市场规模将达到70亿美元到100亿美元，风险调整后回报率可以达到32%。拜恩泰科（BioNTech）、莫德纳都表现得志在必得。
然而，结果似乎并不尽如人意。今年4月莫德纳在一次医学大会上直接抛出了癌症疫苗mRNA-4157(V940)联合默沙东免疫疗法“K药”（帕博利珠单抗）治疗黑色素瘤的一项阶段性临床试验结果——二者联合用于辅助治疗将患者复发或死亡风险降低44%。
研究者认为这是该疫苗在二期试验中的胜利，但是市场的反应却超出预期：莫德纳股价公布数据当天盘中就跌去了8%左右。这里面既有预期透支带来的影响，也因为这个数据确实不够惊艳。
要知道就在几年前，一款代号GP2的肿瘤疫苗公布的二期试验结果中，所有接受该药治疗的HER2阳性乳腺癌患者，5年随访复发率为0%！也就是所有的患者都没有复发。
当然两项试验并不能直接拿来对照，但是二者给投资人的感官刺激显然是有很大落差的。只能说，对于关注肿瘤疫苗的人们来说，无论mRNA疫苗有没有希望成为主题曲，眼下也只是以往众多期待与失望的轮回其中之一。
肿瘤是危害人类生命最严重的疾病之一。全球每年新发病例约2000万例，其中中国就占到了20%以上。肿瘤的治疗中每年仅药物的花费就超过了1500亿美元，攻克癌症几乎是全人类共同的梦想。
自从科学家破解了DNA双螺旋结构，后来又见识到人体免疫力的威力，紧接着于1990年代初发现了第一个黑色素瘤抗原后，就希望可以开发出一款疫苗可以治疗肿瘤。如今这也成为了令科学界、制药界非常上头的项目之一。以mRNA技术为主导的生物科技公司（biotech），几乎都有肿瘤疫苗管线。
但最终的胜利则需要更加艰苦的努力，包括：克服肿瘤的差异性、个人免疫水平的不同，以及有效抗原递呈效率的不同，参与活化的细胞类型和活化部位不同等阻碍因素。
简单来说，与化药、抗体药直接将“弹药”送到人体内去对付肿瘤细胞不同，肿瘤疫苗的作用是通过激发人体免疫系统来发挥的，它的基础是特定肿瘤对应着明确的抗原，疫苗可以激发人体产生特异性的蛋白或者激发T细胞免疫记忆，从而消灭肿瘤。
这个不过程不仅疫苗要有效，人体免疫系统也要有作用。然而实践中，肿瘤药物上市往往是从末线患者开始，这些患者的免疫系统已经一片狼藉，实际上能发挥的作用已经非常有限。
而且肿瘤疫苗相关的抗原，往往也不只是存在于肿瘤中，在人体其他组织中也会有，这让针对肿瘤的细胞的定向打击很难实施。
由此可见，mRNA尽管在肿瘤疫苗开发领域更具有潜力，但是能不能做成，什么时候能做成，做成以后能发挥多大的作用，还都是未知数。
在另一个看似自然而然转弯的赛道——流感疫苗开发领域，今年4月份莫德纳宣布其首个候选流感疫苗mRNA-1010三期临床效果表现不佳。
此后，他们寄希望的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗，也被辉瑞和GSK两个疫苗界老一代天王抢到了先机——5月、6月GSK和辉瑞针对RSV的重组蛋白先后获FDA批准上市，莫德纳的mRNA疫苗，本来是以“快”为最大优势，现在却落到了后面，要想扳回一城，就更不容易了。
接连的挫败也让莫德纳宣布转向罕见病，颇有一种一路溃败、无奈之选的色彩。
莫德纳的肿瘤疫苗（蓝色）管线与罕见病用药管线（黄色、粉色）及研发进展情况
来自：莫德纳官网
罕见病赛道是下一个风口吗？
过去一年，刚赚到“第一桶金”的莫德纳，毫不犹豫地把这桶金砸进了更多“无底洞”。2023年莫德纳一季度报显示，2023年第一季度，莫德纳研发费用11亿美元，这相当于该公司前十年投入研发总费用的73%，相比去年同期也增长了104%。
其在研的47条管线中，36条进入了临床阶段。除了新冠疫苗，还有RSV疫苗、流感疫苗、针对新冠病毒和流感病毒起效的二价疫苗、带状疱疹疫苗、个性化肿瘤疫苗，还有治疗罕见病丙酸血症（PA）的mRNA候选药物mRNA-3927，以及另一款治疗罕见病囊性纤维化(CF)肺部疾病的mRNA吸入剂。
这些项目每一项研究都非常烧钱。按照莫德纳在2022年财报中透露的计划，今年他们用在研发上的投入将增加到45亿美元。这相当于疫情前莫德纳10年烧掉的资金总额的3倍。
重金投入之下，从近期研究进展来看，罕见病确实有可圈可点的成就。就在今年5月，在美国基因+细胞治疗学会年会（ASGCT）上，莫德纳首次公布了mRNA-3927，也就是罕见病丙酸血症新疗法的I/II期中期临床试验数据——接受治疗后，患者整体代谢失调风险降低了66%。
丙酸血症，又称为丙酸尿症、“柠檬宝宝”，是一种罕见的遗传代谢病，染色体异常导致丙酸辅酶缺乏，进而无法分解蛋白质等物质，造成代谢物积蓄，使患者“血里有酸”“尿里有酸”，过多的酸可造成患者大脑、心脏等脏器的病变。
根据报告，该病在中国浙江和上海近年来发病率约为0.32/10万和0.5/10万，国外发病率最高可达100/10万。治疗主要是限制蛋白质、高热量饮食，补充特殊配方奶粉，以减少毒性代谢物的产生，也可使用肝移植，尚无针对该病的药物获批。
除了对疾病的治疗，mRNA-3927用于丙酸血症的意义，还在于证明了“细胞内蛋白质替代疗法”治疗“与特定蛋白质功能丧失相关罕见病”的可行性。除了丙酸血症，与之类似的甲基丙二酸血症、糖原贮积病、鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症等，使用mRNA药物治疗，也都看到了初步效果。
如今莫德纳布局的罕见病用药管线中，很多还是几乎空白，没有其他玩家进入的领域，相比一片“红海”的肿瘤治疗，早有巨头把持的传染病疫苗领域，这一领域发展前景无疑更具想象力。
罕见病用药确实是非常有潜力的赛道。根据第三方研究机构智慧芽数据，全球已知的7000多种罕见病中，超过90%还没有有效药物，涉及超3亿患者，其中绝大部分是儿童。此前，因为可开发的靶点还很多，药企往往更倾向选更有市场潜力的方向，比如肿瘤药等，罕见病受到了冷落。
受到各国政策鼓励，少有的几个针对罕见病的药品，大多可以自主定价，在营收上都有很好的表现。EvaluatePharma发布的报告显示，2023年到2028年，罕见病用药销售额增长将近12%，其市场表现将优于除了罕见病用药外创新药整体表现（增幅约7%）。
全球罕见病用药（也称“孤儿药”）销售额及占整体处方药市场的份额（2018-2028年）
来自：EvaluatePharma
而且罕见病用药也被称为“重磅药的摇篮”。从药品获批上市的规则上说，那些无药可用的领域，药品获批也更容易，很多广谱的药品比如抗癌神药PD-1，就往往是从小适应症来切入的。
从这个角度看，莫德纳转向罕见病确实顺应了新药研发的潮流。这一次，中国企业还跟进吗？
中国创业者何去何从？
过去两年，受莫德纳、辉瑞/拜恩泰科新冠疫苗的刺激，中国mRNA技术发展进入了快车道，创业企业也在短期内快速激增。然而，遗憾的是，他们都没能赶上新冠疫苗临床需求最大的时期，巨大的投入打了水漂。
在莫德纳、拜恩泰科转向个性化肿瘤疫苗研究时，中国创业者也在低调转向这一领域。就在前不久艾博生物、斯微生物、立康生命等，相继爆出个性化肿瘤疫苗获批进入临床试验等突破性消息。
尽管他们中的大多数还有较为充足的资金，但是，这些钱还是有限的，要渡过漫长的寒冬，把有限的资金押宝在哪个赛道，就非常关键了。
罕见病确实是顺应新药发展潮流的选择。全球范围看，以罕见病为主营市场的企业，如渤健，也是非常有市场潜力的玩家，市值和营业收入都是可观的——2022年渤健营收101.73亿美元，净利润29.62亿美元，同比增长超71%，总市值已经达到445亿美元。
相比传统的药物研发手段，mRNA技术本来就以研发速度快、生产效率更高等优点著称。在开发中可以直接针对患者缺少的酶“编程”，递送到细胞内起效，从理论上说，既可以更快研发出药品，又可以进一步降低药品价格，对患者来说，是非常好的消息。
对于产业界来说，mRNA进军罕见病领域，既会带来关注度、资金，加速这一领域的发展，也将成为搅局者，有望让罕见病用药靠高定价来发展的营销逻辑发生改变。
mRNA进军罕见病用药，确实是值得期待的。但是对于具体企业来说，挑战也是很大的。
从市场竞争上说，近年来，新药研发越来越难，大药厂也在关注罕见病用药。比如：2018年日本制药巨头武田制药就曾经花掉650亿美元，相当于其上一财年收入近4倍，买下了罕见病巨头夏尔，是当年最大的一笔并购。其他如赛诺菲、阿斯利康、罗氏等，也在花重金布局罕见病。
同时，与mRNA一衣带水的基因疗法也早就锚定了这个赛道。研究认为，80%左右的罕见病与基因序列“出错”有关。通过基因疗法，以及基于基因修饰的细胞疗法等，直接纠正这种错误，理论上有望治愈罕见病。从作用原理来说，这无疑更加直接，是mRNA技术有力的对手。
需要注意的是，mRNA技术实际上并没有想象中成熟，尽管新冠疫情加速了产业的发展，也在一定程度上验证了其安全性，但是，这一技术仍然有许多待研究之处。近期莫德纳、辉瑞、拜恩泰科也在面临各种诉讼，包括专利上的，也包括接种者索赔等。
从这个角度看，mRNA技术能否在短期内取得下一个产业上的突破，这个突破是不是在罕见病领域，都还是充满变数的。
而且新药研发本身就是一场豪赌，从立项到三期试验，每一步都充满惊险。可以看到，莫德纳2014年就曾与另一个罕见病巨头亚力兄（Alexion）制药合作开发罕见病用药，但是这一合作并没有后续结果。这一次莫德纳能成功吗？
过去两年里，快速涌入新冠疫苗开发的mRNA初创公司，已经陷入了困境，在莫德纳肿瘤疫苗光环下，他们曾希望从中发现生机，而如今莫德纳来了一个急转弯，又把他们甩到了新的十字路口。
经过新冠疫情一战，mRNA技术的“狂热信徒”，也早已不只是生物科技公司，赛诺菲等传统巨头也都加大了投资力度。这些都在加剧mRNA赛道出线的难度。
在这个赛道上，任何人拿在手里的果实、到嘴边的鸭子，都可能功败垂成或随时被对手截胡。对于手里筹码有限的中国初创公司来说，紧紧跟随已经不是最好的选择了，或许只有选定赛道，背水一战才有出路。
