随着生物学和医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，人类在癌症治疗领域接连取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点（Immune Checkpoint）的发现及免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法的出现，彻底改变了癌症治疗格局，为众多癌症患者带来了生的希望。
肿瘤细胞为了逃逸免疫系统的杀伤，进化出了多种方式，免疫检查点是其中的重要一种。具体来说，免疫检查点分子类似于免疫细胞的“刹车”，而肿瘤细胞表面高表达“刹车”分子的配体，两者的结合相当于踩下了免疫细胞的“刹车”，使得肿瘤细胞逃逸。而免疫检查点抑制剂就是通过松开踩下的“刹车”，发挥癌症治疗作用。
B细胞作为最重要的免疫细胞之一，在先天免疫和适应性免疫中都发挥着关键作用。不同的特化B细胞亚群参与从抗原呈递到抗体产生的一系列反应，B细胞也是肿瘤浸润白细胞（TIL）中最丰富的细胞类型之一，特别是在黑色素瘤中。然而，B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议，因此，肿瘤免疫疗法主要针对T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）来抑制肿瘤生长。
2023年6月21日，哈佛医学院、博德研究所以及基因泰克的研究人员合作，在 Nature 期刊发表了题为：B-cell-specific checkpoint molecules that regulate anti-tumour immunity 的研究论文。
研究团队对B细胞在对抗癌症中的作用进行了更深入地探索，确定了一个在B细胞中激活的关键免疫检查点——TIM-1，以及如何绕过这一检查点来解锁T细胞的抗肿瘤潜力。靶向抑制B细胞的TIM-1，能够增强抗肿瘤CD8+和CD4+T细胞反应并抑制肿瘤生长，这对癌症治疗具有重要意义。
研究团队使用高通量流式细胞术、Bulk测序和单细胞RNA测序来研究黑色素瘤生长过程中的各种类型B细胞，并监测其基因表达水平。结果发现了一个B细胞亚群，其随时间推移在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩张。
该B细胞亚群高表达TIM-1蛋白（由Havcr1基因表达）。其还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子，条件性删除B细胞上的这些共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小甚至没有影响，而在B细胞中删除Havcr1基因则可以显著抑制肿瘤生长，还能增强效应T细胞反应。
TIM-1的缺失增强了B细胞中的1型干扰素（IFN-1）反应，从而增强了B细胞活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞的扩增。此外，市售的高亲和力抗TIM-1抗体也能显著抑制肿瘤生长。
与T细胞相比，特异性B细胞肿瘤相关机制尚不清楚。通常来说，它是一种通过细胞内信号级联产生有效免疫反应来对抗病原体的协同作用，在这个系统中，有一些信号启动和调节免疫反应活动。
这种特异性B细胞亚群表达TIM-1可能作为T细胞激活的健康调节检查，抑制过度的免疫系统反应。这种健康功能可能与肿瘤生长无关，使其与免疫系统对肿瘤细胞发动更积极攻击的能力相矛盾。
B细胞反应通过促进肿瘤内B细胞和T细胞的合作与多种癌症的积极结果相关。而该研究确定TIM-1是B细胞激活的关键免疫检查点。TIM-1影响B细胞的1型干扰素（IFN-1）反应，限制B细胞活化、抗原呈递和共刺激，这突出了TIM-1作为B细胞反应的潜在靶标，可以促进抗肿瘤免疫。识别B细胞上的特异性免疫检查点分子，例如TIM-1，可能使适应性免疫系统的“第二臂”得以利用，从而提高免疫检查点阻断疗法在癌症免疫治疗中的效果，并拓宽其应用领域。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06231-0
