延缓衰老既是古往今来人们的美好愿望，又是世界级的科学难题。随着社会发展和医疗卫生手段的进步，人们拥有了更长的寿命，但年龄增长却时常伴有癌症、纤维化等多种疾病的困扰。
老年个体中，衰老细胞不能被有效清除是一个重要的致病机制。当细胞经过一次又一次分裂，最终到达增殖极限，但又没有死亡，还时不时释放有害因子，诱发过度炎症。这种半死不活、还给周围细胞带来“负能量”的衰老细胞，在组织器官中过度积累，导致机体衰败。
基于这一原理，科学家们想到，设法清除功能异常的衰老细胞，应该可以阻止或减少年龄相关的疾病并有助于延长寿命。这一设想也在近期的一些动物实验中得到了证实。人们把这类选择性清除衰老细胞的治疗策略统称为“senolytic疗法”，对此寄予厚望。
然而，已有的一些临床探索表明，要真正通过清除衰老细胞帮助人们延缓衰老，senolytic疗法有几个重要挑战亟待解决，包括“脱靶作用于非衰老细胞”和“长期治疗后的耐药性”。
2023年2月2日，在最新一期《自然》子刊Nature Aging上，华东理工大学李剑教授和西北大学郭媛教授团队联合发表论文，提出并验证了一种清除衰老细胞的全新技术策略，有效克服senolytic疗法“脱靶”“耐药性”难题。郭媛、李剑两位通讯作者受编辑部邀请在同期发表研究简报（Research Briefing）介绍研究成果并进行评述。（李剑教授也是2016年药明康德生命化学研究奖学者奖得主。）
图源：Nature Aging
研究团队介绍，这项成果集成了NIR荧光标签化的酶底物导航、生物正交靶向锚定、光动力治疗等先进技术手段，实现衰老细胞单细胞分辨识别并清除的技术突破。
研究人员设计合成出的光敏性抗衰老前药分子KSL0608-Se，能够被衰老细胞相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）特异性激活并产生荧光，在精准锚定衰老细胞后通过光诱导发挥药效，促使衰老细胞凋亡。
前药分子KSL0608-Se精准锚定衰老细胞后通过光诱导促使衰老细胞凋亡的机理示意图（图源：研究作者提供）
在年轻细胞与衰老细胞共同培养的体系中，应用KSL0608-Se介导的光动力治疗，只有衰老细胞发射出NIR荧光并随治疗时间逐渐凋亡。与之相比，研究团队开发的对照分子KSL0608-O（与KSL0608-Se有微小结构调整）在共孵育体系中能够选择性示踪衰老细胞，但没有表现出清除衰老细胞的作用。这一体外实验结果支持了KSL0608-Se具有单细胞分辨识别（“诊”）和靶向（“疗”）衰老细胞的能力。
接下来，研究团队在小鼠实验中测试了KSL0608-Se的治疗作用。他们发现，无论是自然衰老的小鼠，还是使用药物诱导衰老的小鼠，利用KSL0608-Se介导的光动力新技术策略治疗后，都有逆转衰老的效果。
研究人员观察到，小鼠肝、肾等脏器积累的衰老细胞被有效清除，年龄引起的肝、肾功能损害得以减缓。从运动耐力、协调平衡等行为表现来看，衰老引起的身体机能衰退得到有效改善。
而且，在衰老小鼠体内，研究人员通过血液检测发现，一系列衰老相关标志物（如γ-H2AX、 p21、IL-1β等）以及肝损伤指标（AST、ALT等）降低。研究人员对21月龄（相当于人70岁）的自然衰老小鼠2个月内间断给药4次，基因测序的结果显示，30余个衰老相关基因的表达得到有效逆转，接近对照组的年轻小鼠。
单细胞分辨率示踪并清除衰老细胞；在小鼠体内靶向器官内积累的衰老细胞进行定向清除，逆转了衰老相关标志物、和衰老相关基因及分泌表型因子的上调（图源：研究作者提供）
总结来说，这项研究联合多技术手段，设计合成出一种诊疗一体化光激活抗衰老潜在药物KSL0608-Se，其介导的光动力治疗可以实现精准、广谱、可控地清除衰老细胞，在小鼠实验中实现逆转自然衰老。
美国明尼苏达大学衰老和新陈代谢生物学研究所副所长、senolytic治疗领域开拓者之一Paul Robbins教授在该研究Research Briefing中点评道：“文中所开发的化合物新颖性强，会引起细胞衰老领域极大兴趣。总的来说，化学和细胞等实验详实，结果令人信服。”
事实上，针对衰老细胞的一些最新研究进展发现，有些衰老细胞可以发挥有益的作用，例如起到屏障作用，促进组织愈合等。研究团队表示，随着人们对衰老细胞的认识不断加深，对senolytic疗法的靶向性也提出了更高的要求，即衰老细胞也需要区别对待，未来他们将聚焦更加精准的细胞衰老诊疗研究，专注于识别和靶向有害的衰老细胞，同时保护有益或有用的衰老细胞。
参考资料：
[1] Donglei Shi et al.， Photoactivatable senolysis with single-cell resolution delays aging. Nature Aging. (2023) https://www.nature.com/articles/s43587-023-00360-x
[2] Yuan Guo and Jian Li. A senolytic strategy integrating multiple technologies delays aging. Nature Aging. (2023) https://www.nature.com/articles/s43587-023-00369-2
