长寿长生是人类永恒的愿景。有趣的是，在哺乳动物中，雌性通常比雄性寿命更长，人类也不例外。据世界卫生组织和联合国人口组织统计，全球范围内男性平均寿命比女性要短5-10年。据最新统计数据，2022年中国男性平均预期寿命为76.5岁，女性则为82.9岁，差距同样十分明显。
2015年，韩国仁荷大学的 Kyung-Jin Min 等人在对公元1392-1910年七剑朝鲜皇家各成员血统纪录进行仔细分析后发现，一个世纪前，太监（被阉割的男性）也比其他男性活得更久，其平均寿命要比正常男性长14-19年。
不仅如此，阉割延长男性寿命这一观点在中国的封建王朝历史中也得到体现。据《中国帝王皇后亲王公主世系录》记载，中国历代帝王平均寿命只有40岁，而那些服侍他们的太监，平均寿命却高达71岁。
最近发表的一系列研究成果，揭示了雄性寿命更短背后的“幕后黑手”——雄性激素。
2023年5月23日，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心长寿与衰老研究所的 James Nelson 教授团队在 Aging Cell 期刊发表了题为：Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice 的研究论文。
该研究证实，青春期前阉割能够消除了两性之间的寿命差异，降低了雄性在早年到中年期间的死亡率，延长了雄性的平均寿命，使其与雌性平均寿命相当。
性别在衰老和寿命方面的差异已经被广泛观察到，在人类中，女性也通常比男性更长寿。然而，导致这些差异的机制仍然知之甚少。
该研究对UM-HET3小鼠模型进行了研究，该小鼠模型能够很好地模拟人类寿命的性别差异。研究团队在这种小鼠模型中探索了青春期后睾丸效应对衰老的性别差异的影响。
结果显示，在青春期前阉割这种雄性小鼠，能够消除其两性之间原本存在的寿命差异，降低了雄性在早年到中年期间的死亡率，延长了雄性的平均寿命，使其与雌性平均寿命相当。
青春期前阉割消除了两性之间的寿命差异，ORX（阉割），SHAM（假手术）
此外，该研究还发现，阉割后的雄性小鼠尽管生长速率变慢， 但也延长了它们体重增长的持续时间，导致其最终体重远高于同龄正常雄性。同时也减弱了雄性早期体重和寿命之间的负相关性，使各项指标趋近于雌性。
阉割将雄性的生长模式和体重与寿命之间的关系转变为雌性的水平
这些研究结果表明，青春期后雄性激素是寿命和生长轨迹的性别差异的主要原因。这些发现为进一步研究驱动性别特异性衰老模式的基本机制和开发潜在的长寿干预措施奠定了基础。
而在2021年7月，eLife 期刊发表的一项研究表明，阉割可以在表观遗传层面影响DNA甲基化修饰，从而延长寿命。
该研究来自新西兰奥塔哥大学和美国加州大学洛杉矶分校等组成的国际研究团队，论文题为：Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci 。
这项研究显示，与正常的公羊相比，被阉割的公羊可以延缓DNA衰老，延长寿命。与此同时，这些阉割公羊的DNA甲基化修饰表现出雌性的特征。研究团队在绵羊中证实了被阉割的雄性哺乳动物寿命得到延长，并表现其在DNA上表现出相应的特征。
农民和科学家早就知道，阉割的公羊平均寿命比未阉割的公羊长得多。在这项研究中，研究团队第一次在DNA层面来研究其背后的原因。
早在2013年，加州大学洛杉矶分校的 Steve Horvath 教授联合了100多个实验室，对200多种哺乳动物的血液和组织样本、36000个胞嘧啶甲基化情况进行整理分析，设计出了一个“表观遗传时钟”，这一时钟可以通过DNA甲基化情况追踪人类和其他哺乳动物的生物学年龄。
在这项研究中，Steve Horvath 教授希望通过“表观遗传时钟”来研究雄性哺乳动物阉割前后的DNA差异，从而揭示阉割延长雄性寿命背后的原因。
研究团队利用这种“表观遗传时钟”观察了阉割公羊和正常雄性公羊DNA上的表观遗传修饰。他们发现，两者的“表观遗传时钟”的指针走速是不同的，而且阉割公羊往往要走得更慢。
这意味着被阉割的公羊寿命更长，这一特征在它们的DNA中得到反映。在绵羊中，雄性和雌性的DNA老化模式非常不同。但令人惊讶的是，阉割的公羊在特定的DNA位点上具有非常雌性化的特征。
阉割公羊的DNA老化速度更慢
此外，研究团队还发现，几种雄性激素敏感的DNA上的CpG岛，它们会随着年龄的增长逐渐呈现出低甲基化趋势，但在阉割的雄性和正常雌性中保持稳定。类似的性别特异性甲基化差异也存在于蝙蝠皮肤和一系列雄激素受体高表达的小鼠组织中。
这些现象表明，哺乳动物的DNA中存在雄性激素依赖的低甲基化，由此提供了阉割、雄性激素和DNA老化的性别差异之间的明确联系。
绵羊的DNA中存在年龄相关的、雄性激素依赖的低甲基化
为了了解哪些组织受到雄性激素水平的强烈影响，研究团队还观察了小鼠的性别影响。在发现雄性激素受体的组织中，如皮肤、肾脏和大脑，雄性和雌性的DNA模式有很大差异。相比之下，没有雄性激素受体表达的组织在雄性和雌性中看起来是一样的。
总的来说，这些研究表明，雄性激素是导致寿命性别差异的关键因素，确定这些性别差异背后的机制对于开发相应的延长寿命的靶点至关重要，如果能够找到既可以消除雄性激素对衰老的有害影响，又不影响雄性功能的靶点，无疑将成为抗衰老和延长寿命领域的大突破。
论文链接：
1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13891
2. https://elifesciences.org/articles/64932
