随着细胞生物学研究的深入和组织工程技术的发展，细胞技术有望与组织工程技术进行融合，最终产生可以进入临床的颠覆性的细胞组织工程产品。
作为生物医药前沿平台型技术，细胞治疗技术一直以来被认为是下一代药物的发展方向。近年来，随着细胞工程、基因工程、组织工程、合成生物学等技术的飞速发展和相互融合，细胞治疗技术有望改善人类目前尚无有效治疗手段或方法的疾病。
全球细胞治疗技术的发展现状
细胞治疗技术是生物医药产业的新兴技术，被各国列为重点支持领域。美国、欧盟、日本、韩国等国家和地区的药物监督管理部门相继出台了一系列法案，大力支持细胞治疗技术向临床应用的加速转化，以早日惠及患者。美国和欧盟主要根据药物监督思路进行管理，并依据细胞产品的风险分类设定其未来的上市通道。同时，美国专门出台了再生医学先进疗法通道（Regeneratrive Medicine Advanced Therapy Destination），加速干细胞治疗产品等的上市。目前，日本采用的是“双轨制”监督管理策略，低风险的诊疗技术由厚生劳动省批准，中风险或高风险的项目则由日本药品监督管理局按照药品监督管理方案进行审批。
上述监督管理政策加速了细胞治疗企业的发展，截至2020年年底，全球共有超过1 000家企业涉足细胞治疗领域，其中绝大多数分布在北美洲，中国也涌现了一批新兴细胞治疗公司，其增长速度快于全球。与此同时，国际资本市场对细胞治疗领域的未来发展持续看好，不断加大资金投入。受新冠肺炎疫情影响，在资本投资趋向保守的情况下，细胞治疗领域备受青睐。以2020年为例，全球在细胞治疗领域投入约200亿美元，投资额创近7年新高。同时，在美国纳斯达克上市的细胞治疗公司市值表现普遍优于纳斯达克上市的所有生物科技公司的平均表现。诺华（Novartis）、默克（Merck）、罗氏（Roche）、杨森（Janssen）等在内的国际医药企业也已通过不同方式进入细胞治疗领域。上述这些因素都将加速细胞治疗产业的发展。
截至目前，全球已有数10款细胞治疗产品获批上市，主要是CAR-T产品和间充质干细胞产品。近5年来，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）持续加速批准了一批细胞治疗、基因治疗产品上市。在CAR-T领域，FDA共批准了5款产品上市，在干细胞领域则批准了数款脐带血来源的干细胞产品，但尚未批准其他类干细胞产品上市。欧盟近期批准了2款干细胞产品上市，分别是治疗克罗恩病的脂肪来源的间充质干细胞产品和治疗罕见病的基因修饰CD34阳性干细胞产品。预计到2025年，每年全球将有10?20款细胞治疗、基因治疗产品获批上市。已经获批上市的细胞治疗产品价格普遍较高，其中CAR-T产品价格较昂贵，每个疗程定价在30万?50万美元，而干细胞产品价格相对适中，每个疗程定价控制在10万?20万美元。但是，即便是成本和价格相对较低的干细胞产品，想让更多患者获得治疗的可及性，仍然需要付出很多的努力。
中国细胞治疗产品发展的历史性机遇
目前，中国干细胞治疗面临历史性的机遇，从2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》开始，相关监督管理部门相继出台了一系列法规和规范性文件支持干细胞产品转化应用。2020年，新《药品管理法》和《药品注册管理办法》正式实施，这有利于相关产品能够快速通过临床转化，应用到患者的治疗中。在审批过程中，中国的监督管理制度也进行了良性创新，在临床阶段实行了“双轨制”提速。一方面可按照生物制品类注册申报，通过I期、II期、III期注册临床研究和新药申请后获批上市销售。在该过程中，国家药品监督管理局药品审评中心陆续出台了一系列具体指导原则，包括附条件批准申请上市、突破性治疗药物等通道支持。另一方面，相关细胞治疗产品和技术还可以按照2015年出台的《干细胞临床研究管理办法》，通过国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局的备案后开展研究者发起的备案临床研究，快速在临床中开展探索，研究结果可用于支撑后续的药品的注册、申报和上市。在商业化和出口方面，我国仍然按照药品上市原则进行管理。目前，中国在细胞治疗监督管理制度上的“双轨制”的创新，有利于加速细胞技术的临床转化和未来产业的发展。
截至目前，国家药品监督管理局已受理约30个干细胞相关产品，其中约80%的产品获得许可进入临床研究阶段，成功率较高。部分项目已进入II期临床研究阶段。也有80多个CAR-T和TCR-T等产品获得受理，其中约60%产品获得临床研究许可，已有2个产品获得批准上市。与此同时，细胞产业发展也离不开资本制度的创新，科创板、香港交易所以及纳斯达克都开设了通道，允许未盈利的初创生物医药公司上市，能够持续募集资金推进后续科研和转化。5家细胞治疗公司已经成功上市，并且未来5年将可能是细胞治疗公司陆续登陆资本市场的黄金期。
细胞治疗产品开发的难点和方向
从技术方面来看，现在多数申报的干细胞治疗产品，尤其是国内申报的产品采用的是第一代技术，即没有修饰的干细胞产品。未来，通过基因编辑技术改造的干细胞产品或将逐渐替代第一代产品。目前，大多数干细胞产品都是裸细胞产品，随着组织工程技术的发展，细胞技术有望与组织工程技术进行融合，最终产生可以进入临床的组织工程产品。随着对干细胞机制研究的更加深入，如外泌体、囊泡的衍生型相关产品，也有望进入临床进行深入探索。在CAR-T领域，随着人们对肿瘤环境以及影响CAR-T抗肿瘤作用影响因素的研究越来越透彻，CAR-T技术将不断更新迭代，一些如体内编辑扩增等颠覆性技术也开始出现。此外，不同细胞技术之间的相互融合产生更多的新产品。如基于诱导多能干细胞（iPS）开发出的通用型（现货型）产品，诸多纳斯达克上市的新兴细胞治疗公司正在开发此类技术平台，并基于此开发通用型CAR-T或者CAR-NK产品。此外，2020年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道过基于少量脐带血开发的CAR-NK治疗血液肿瘤患者的成功案例。
细胞治疗技术在发展的同时也面临诸多挑战，主要包括以下几个方面。第一，细胞治疗机理需要进一步明确，这是所有治疗药物的关键。例如，对造血干细胞或者多能干细胞的替代型修复而言，作用机理较为明确，即实现组织、细胞或者功能的替换。CAR-T的作用机理相对明确，即抗原与抗体的结合，通过结合引导体细胞激活、扩增进而杀伤肿瘤细胞。间充质干细胞需要进一步明确其达到临床效果的关键作用机理，这将对其未来的技术发展和临床发展起到重要推动作用。第二，在知识产权的保护方面，CAR-T领域已有专利纠纷和诉讼先例。国内企业需要通过一系列专利来保护自己的核心产品，专利簇的保护对公司上市、产品商业化非常重要。第三，产品进入临床或者转化后，无论采用全手工、半自动还是全自动的生产模式，都将直接影响产品的可及性、便利性以及价格。因此，企业需要用药物经济学进行详细的计算，根据策略进行制订。第四，在临床转化方面，尤其是干细胞研究领域，缺乏有经验的开展过创新性和探索性临床研究的主要研究者、团队和机构。很多临床研究设计比较粗浅，证据等级不高，缺乏随机、双盲、严格的对照临床研究。
除技术以外，细胞成药后及上市后也具有一定风险。一是关键性的临床研究，尤其是II期、III期临床研究阶段，失败的代价非常高。二是定价和可及性的问题，在国内现有的医保政策下，如何提高产品对患者的可及性是市场开发者需要关注的重点。三是资本市场起伏不定，存在着一定的不稳定风险。
细胞药物的开发是一个生态体系，需要政、产、学、研、医、资本和媒体等方面的系统性支撑，只有上述监管、科研院所、企业、临床等方面的参与者同心协力，才能推动中国细胞治疗产业持续健康发展，为“健康中国2030”“中国制造2025”和新的生物医药产业增长贡献新的力量。
张宇，中源协和细胞基因工程股份有限公司副总经理兼首席科学官，中源药业首席执行官。
