近些年来，全球患有肥胖症的人数越来越多，伴随肥胖症而来有很多疾病如肝脏和心血管等问题。
自从诺和诺德减肥药司美格鲁肽注射液Wegovy在2021年被FDA批准用于肥胖症以来，GLP-1R受到广泛关注，司美格鲁肽更是成为重磅药物，2022年销售额超过百亿美元，诺和诺德2023年第一季度业绩报告显示，Wegovy销售额为45.63亿丹麦克朗（约6.7亿美元），同比大涨225%。
Wegovy的火爆和肥胖症巨大的未满足市场促使越来越多的企业布局肥胖症领域，包括礼来、诺和诺德、辉瑞、恒瑞和信达生物等。
目前GLP-1RA中只有利拉鲁肽和司美格鲁肽获批肥胖症，但都是注射给药形式，且国内没有GLP-1RA获批肥胖症。
为了增加患者的用药依存性，各大企业将目光转向口服GLP-1减肥药，其中诺和诺德的口服司美格鲁肽和辉瑞的口服小分子药物danuglipron在5月22日分别公布了一项3期和2期临床结果，均显示口服制剂形式有很好的减重效果，其中口服司美格鲁肽50 mg使肥胖或超重成人体重减轻多达17.4%，与Wegovy2.4 mg在STEP 1试验中的体重减轻效果相当。
由于导致肥胖机制复杂，除了开发单靶点GLP-1RA之外，同时也在开发双靶点、三靶点激动剂，其中信达生物的玛仕度肽和礼来的替尔泊肽用于肥胖症治疗均进入临床3期，但是它们是注射给药形式。
从发展趋势看，未来GLP-1RA的研发以口服制剂和多靶点为主，随着GLP-1RA的研发不断加深，希望有更多更好的GLP-1RA获批上市，造福患者。
肥胖症与GLP-1
近些年来，肥胖正在全球迅速蔓延，WHO数据显示，自1975年起，肥胖人口已增长近3倍，预计到2035年，全球24%的人口将患有超重/肥胖，累计近20亿成人、儿童和青少年。
肥胖也成为中国的一个主要公共卫生问题。超重和肥胖在过去四十年中迅速增加，根据中国标准，2015-2019年最新的全国患病率估计为6岁以下儿童超重6.8%，肥胖3.6%，6-17岁儿童和青少年超重11.1%，肥胖7.9%，成人（≥18岁）超重为34.3%，肥胖为16.4%（图1）[1]。
图1. 超重和肥胖在中国的占有比例
在减重药物中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）热度居高不下，自2020年起，GLP-1RA司美格鲁肽显著的减重效果引起广泛讨论，以GLP-1R为靶点的药物研发正在引领减重药物的新潮流，GLP-1类产品正在快速增长，市占率有望持续提升。
GLP-1是一种30或31个氨基酸长的肽激素，是一种由肠道分泌的胃肠道肽，可增强胰岛素释放并降低胰高血糖素的浓度生理状况。
刚开始人们尝试用GLP-1来治疗疾病，然而GLP-1在体内半衰期短，易被DPP-4降解失活，限制了其作为药物的使用。
为了改善GLP-1的成药性质，后续人们通过不同手段开发新型的GLP-1类似物即GLP-1RA，包括改变了第2或3个N端位置的氨基酸开发了短效的GLP-1RA如艾塞那肽和利司拉肽，但其仍有被肾清除的可能，这些药物主要通过减缓胃排空来发挥作用，以降低空腹血糖；采用了脂肪酸链修饰策略开发利拉鲁肽和司美格鲁肽，融合Fc片段技术开发度拉糖肽，采用PEG修饰开发了洛塞那肽等长效/超长效的GLP-1RA；或通过改变药物剂型来实现缓慢释放开发了艾塞那肽微球长效制剂。
刚开始GLP-1RA作为降糖药来开发，后续人们发现GLP-1RA也可以减重，用于肥胖症治疗。但是GLP-1RA导致的减重机制尚不明确，可能是导致胰岛素分泌增加、胰岛素抵抗减少、能量消耗增加、脂解增加、饱腹感增加、胃口降低、食物摄取减少、肝脂肪变性脂质含量减少和胃排空胃肠动力减少等（图2）[2]。
图2. GLP-1引起的体重减轻的可能机制
利拉鲁肽 VS 司美格鲁肽
在所有获批的GLP-1RA中，仅有利拉鲁肽和司美格鲁肽获批用于体重管理，而且都是皮下注射给药方式。其中，利拉鲁肽于2014年获批，成为首个应用于成人肥胖症的GLP-1药物，该药又于2020年获批用于≥12岁肥胖青少年的体重管理，2021年，司美格鲁肽获批用于肥胖/超重且至少有1种体重相关疾病的成人体重管理。它们相对于安慰剂组的试验结果如图3所示，表明它们有很好的减重效果且在心脏代谢危险因素方面有很大的改善，展示出多项心血管获益效果。
图3. 利拉鲁肽和司美格鲁肽分别与安慰剂组比较
诺和诺德公布了司美格鲁肽和利拉鲁肽的头对头临床试验研究数据：在平均基线体重为104.5 kg的肥胖患者中，经过68周治疗后，司美格鲁肽患者的平均体重下降17.1%，显著优于利拉鲁肽组患者体重下降6.6%的幅度，证明司美格鲁肽的减重效果显著优于利拉鲁肽（图4）。
图4. 司美格鲁肽与利拉鲁肽在减少患者体重效果比较
2016-2022年，GLP-1RA在减重领域的市场表现大幅提升，由2016年的2.34亿美元增长至2022年的23.83亿美元，CAGR高达47.2%。根据诺和诺德披露的数据，截至2022年2月，公司的利拉鲁肽和司美格鲁肽这两种药物已经占据全球抗肥胖药物市场的重要地位，两种药合计在全球肥胖市场占有率达到82%。
口服司美格鲁肽 VS 口服Danuglipron
Wegovy自从被FDA批准用于减重适应症以来，一直受到热捧，更是成为马斯克强推的减肥药，供不应求，销售额大增，然后不管是利拉鲁肽还是司美格鲁肽都是注射给药，患者顺应性和依从性不高，所以口服减肥药备受期待和关注。
今年3月24日，诺和诺德公布了口服司美格鲁肽（索马鲁肽）（25mg、50mg）与此前已获批的14mg剂量的PIONEER PLUS IIIb期试验的主要结果：口服司美格鲁肽14mg、25mg和50mg时，HbA1c分别减少1.5%、1.9%和2.2%，体重分别减少4.5kg、7.0kg和9.2kg，该临床试验达到主要终点，在治疗第52周时，25mg和50mg剂量的口服司美格鲁肽对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低效果显著优于14mg剂量，减重效果也同样显著优于14mg剂量（图5）。
图5. 口服司美格鲁肽的PIONEER PLUS IIIb期试验的主要结果
诺和诺德于5月22日公布了一项OASIS 1试验结果：口服司美格鲁肽50mg使肥胖或超重成人体重减轻15.1%（如果所有人都坚持治疗，则减轻17.4%）（图6）。
OASIS 1是全球OASIS计划的一项3a期试验，是一项为期68周的疗效和安全性试验，在667名患有一种或多种合并症的肥胖或超重成人中，将每日一次口服司美格鲁肽50mg用于体重管理与安慰剂进行比较。两个治疗组都与生活方式干预相结合。该试验通过证明口服索马鲁肽50mg与安慰剂相比，在第68周时体重减轻具有统计学意义和优越性，从而达到了主要终点，体重减轻与注射索马鲁肽（Wegovy）2.4 mg在STEP 1试验中的体重减轻相当。
图6. 口服司美格鲁肽50mg使肥胖或超重成人体重减轻17.4%
同时，5月22日，辉瑞在JAMA期刊上发表了口服GLP-1小分子激动剂Danuglipron的2b期临床数据：患者的Hb1Ac、空腹血糖FPG、体重变化曲线如下，经过16周治疗，相对于安慰剂组，80 mg、120 mg剂量组的Hb1Ac分别下降0.94%、1.16%，体重分别降低2.04 kg和4.17 kg（图7）[3]。
图7. Danuglipron的临床2b试验结果
靶向GLP-1R的激动剂除了司美格鲁肽和Danuglipron之外，还有很多临床在研的激动剂，其中国产GLP-1RA贝那鲁肽于去年上市申请获CDE受理（图8）。
图8. 部分在研的靶向GLP-1RA单靶点的激动剂
靶向GLP-1RA的激动剂
司美格鲁肽的火爆让GLP-1R靶点热度高度不下，除了以上激动剂外，还有很多靶向GLP-1R的单靶点、双靶点和三靶点激动剂，包括小分子、多肽和融合蛋白等，给药方式有注射和口服两种。
胰高糖素（GCG）由胰岛细胞分泌，主要生理作用为迅速升高血糖水平，同时，GCG还可通过结合GCGR和GLP-1R来抑制食物摄入，进而减轻体重的作用。在GLP-1R/GCGR双重激动剂中：GLP-1RA可促进胰岛素分泌、降低血糖并减轻体重；GCGR激动剂则可增加能量消耗并改善肝脏脂肪代谢。
GIP由42个氨基酸组成的多肽，于1973年被发现，由于其对胃酸分泌的影响，最初被称为胃抑制肽。GIP被证实能以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，其通过细胞表面的GIPR刺激胰岛素分泌，研究发现，GIP与GLP-1有相互协同的作用（图9）[4]。
图9. 靶向GLP-1/胰高血糖素、GLP-1/GIP受体的多激动剂生理效应示意图
GLP-1R除了与GCGR和GIPR有协同作用之外，还与其它受体如AMYR和FGF21R等也有协同作用，具体开发的双靶点和三靶点激动剂后面会详细说明。
靶向GLP-1R的双重激动剂
靶向GLP-1R的双重激动剂包括进入临床3期的CagriSema、玛仕度肽（Mazdutide，IBI362）和替尔泊肽（Tirzepatide）等，CagriSema为Cagrilintide和司美格鲁肽的联用组合，靶点为GLP-1R和AMYR，但是它们都是以注射方式给药。
长效合成肽玛仕度肽是信达生物制药与礼来共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），也是中国首款进入临床的GLP-1/GCGR双靶点周制剂，该化合物连接了一个脂肪酰基侧链，可延长半衰期，以实现每周给药1次。
近日，信达生物公布了玛仕度肽用于减肥的临床II期数据：玛仕度肽9mg在平均BMI 34.3kg/㎡的中国肥胖人群中的减重疗效优于安慰剂，治疗24周后玛仕度肽9mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达-15.4%（14.7kg），达到临床主要终点。
信达生物预测，在2023年至2024年初就将提交玛仕度肽的上市申请，后续还将启动9mg方案的III期临床研究。
除此之外，其它在研的靶向GLP-1R的双重激动剂如图10所示。
图10. 部分在研的靶向GLP-1R的双重激动剂
靶向GLP-1R的三重激动剂
靶向GLP-1R的三重激动剂中LY-3437943进展最快，目前正在临床2期研究，靶向GLP-1R、GIPR和GCGR三个靶点。
去年，美国糖尿病协会（ADA）出版的杂志《Diabetes》提到：“LY3437943（LY），一种新型三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受体激动剂，可在治疗12周后降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖并减轻体重”。相关研究结果显示：到第12周，与安慰剂组相比，LY组的平均收缩压和舒张压较基线下降，而大多数LY队列和度拉糖肽的脉搏和心率较基线升高，但安慰剂组则没有。到第12周，所有组的平均HbA1c均较基线下降，较高剂量的LY比安慰剂多下降高达1.56%[5]。
除LY-3437943之外，还有其它几种三重激动剂在研中，具体如图11所示。
图11. 部分在研的靶向GLP-1R的三重激动剂
总结
近些年来，我国人群中超重/肥胖问题凸显，与之相关的慢性病患病/发病呈快速上升趋势，但目前批准用于超重或肥胖人群的药物有限，临床迫切需要更多治疗药物用以辅助生活方式干预进行减重。
自从司美格鲁肽获批肥胖症以来，GLP-1R靶点备受关注，基于此靶点研发的激动剂有很多，包括单靶点、双靶点和三靶点，药物类型小分子、多肽和融合蛋白等，给药方式包括注射和口服。
从发展趋势看，未来GLP-1RA的研发以口服制剂和多靶点为主，从注射剂型到口服剂型的转变主要在于增加患者的用药依存性，从单一靶点到多靶点的转变主要在于肥胖的作用机理复杂，与其它靶点联用更有助于提升减肥效果。
近期的口服司美格鲁肽和Danuglipron都表现出积极的临床结果，希望能早日获批上市，造福患者。
参考文献：
1.Xiongfei Pan， Limin Wang， An Pan， Epidemiology and determinants of obesity in China， Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jun;9(6):373-392.
2.Jing-Yue Wang， Quan-Wei Wang， Xin-Yu Yang， Wei Yang， Dong-Rui Li， Jing-Yu Jin， Hui-Cong Zhang and Xian-Feng Zhang， GLP−1 receptor agonists for the treatment of obesity: Role as a promising approach， Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1085799.
3.Aditi R. Saxena， MD， MMSc; Juan P. Frias， MD; Lisa S. Brown， BS， MT(ASCP); Donal N. Gorman， PhD; Szilard Vasas， MD; Nikolaos Tsamandouras， PhD; Morris J. Birnbaum， MD， PhD， Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes A Randomized Clinical Trial， JAMA Network Open. 2023;6(5):e2314493
4.Sara J. Brandt， Anna Götz， Matthias H. Tschöp， Timo D. Müller， Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes， Peptides 100 (2018) 190–201
5.340-OR: LY3437943 (LY) ， a Novel Triple GIP/GLP-1/Glucagon Receptor Agonist， Provides Glucose Lowering and Weight Loss in Patients with T2DM after 12 Weeks of Treatment | Diabetes | American Diabetes Association (diabetesjournals.org)
