人工造血?而且是用水稻?更大的市场和更艰巨的挑战

2022年末,静丙和人血清白蛋白遭“疯抢”时,一家做重组人血清白蛋白的企业悄然递交了招股书。

1月19日,禾元生物进入了交易所的第一轮问询。这家公司最吸引人的“王牌”产品是植物源重组人血清白蛋白注射液(OsrHSA),这是一种用基因工程技术合成人血清白蛋白的技术。

一旦技术路线成功,人血白蛋白就可以不从人体血浆中提取,而是可以直接用机器生产出来,而且是从植物中提取的。

人血清白蛋白是医学界的“黄金救命药”,临床上主要用于肝硬化相关并发症、烧伤、脓毒血症等重症。全球范围内还没有人工重组的人血白蛋白上市。

目前,禾元生物的重组人血清白蛋白已完成二期临床试验,但最终能否做成还是未知数。


水稻“种”出人血清白蛋白

人血清白蛋白(HSA)作为人血浆中含量最丰富的蛋白,是激素、脂类等物质的转运载体,其主要生理功能是调节血浆pH值和维持血浆渗透压。在临床上可用于治疗休克与烧伤,用于补充因手术、意外事故或大出血所致的血液丢失,也可以作为血浆增容剂。

按照传统方式,人血清白蛋白全球需完全从血浆提取。在我国,每年需求量估计在420吨左右,且60%依赖进口。同时,近几年由血液传播的疾病如艾滋病、肝炎等的威胁越来越严重,人们对应用血浆中来源的人血清白蛋白的安全性担忧也日益上升。美国,欧洲药品管理机构明确鼓励使用非动物来源的重组人血清白蛋白。

还有一种方法能获得人血清白蛋白,即将人的血清白蛋白基因转入水稻中,使水稻作为“生物反应器”,在水稻生长成熟的过程中,人血清白蛋白不断地被合成、积累在稻米里,再被提取出来。分子育种家、中国工程院院士万建民表示,植物源重组人血清白蛋白的纯度达到了 99.9999%,符合进入临床试验的安全、有效和质量可控的要求,其进入市场后,将缓解人血清白蛋白供应紧张的情况,并降低价格,造福百姓。

不过,这并非新鲜事物。或者说,植物合成生物学并不是新技术,其已经有几十年的历史。

1983年,世界上第一例转基因植物——含有抗生素药类抗体的烟草在美国成功培植。

人血清白蛋白基因进入的第一种植物也是烟草,但表达效率太低;之后又在马铃薯等植物中获得表达,受限于表达效率偏低、重组蛋白结构不正确等问题,效果同样不理想。

早在 1981 年,科学家就成功在大肠杆菌中表达出重组人白蛋白,但遗憾的是由于缺乏正确折叠和翻译后的修饰加工,这个重组白蛋白并没有生物功能。

也就是说,重组人白蛋白必须经过正确的折叠、组装和翻译后修饰才能具备其特定的结构和功能。因此,其中的关键就在于选择一个合适的表达系统。

科学家努力到现在,开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统来生产重组人血清白蛋白。

植物表达不理想,走细胞、酵母等“常规”技术路线的重组人血清白蛋白,经历更为曲折。2007年,日本田边三菱制药研发的重组人血清白蛋白成功获批上市。遗憾的是,这款药物并没能改变人血清白蛋白的稀缺问题,因为其临床试验数据涉嫌造假,上市两年后就遭遇撤市。


一条没人走过的路

植物分子医药技术研究发展近30多年,由于其存在表达量低、纯化工艺复杂、规模化困难等问题,植物分子医药技术产业化一直发展缓慢。迄今为止,还未有植物源的重组血清白蛋白成功获批上市过。

说白了,植物分子药物究竟能不能打,谁也不清楚。因为禾元生物走的路,是一条没有人走过的路。

事实上,创业之初,创始人杨代常也曾因为纯化水平和研究方向受质疑,在做辅料还是做注射间摇摆。最后公司决定,通过辅料产品获取营收的同时,瞄准难度更大的药用注射级别。

2021年,禾元生物重组人血清白蛋白(药用辅料级别、培养基级别等产品)收入1711万元。不过,这对于其研发投入来说,杯水车薪。2021年禾元生物研发投入为7521万元。

比起研发投入,市场更大的担忧或许在于,这条没有人走过的路,真得能走得通吗?

以纯化工艺来说,根据招股书,注射级别重组人白蛋白纯度要在99.9999%以上,且要求宿主细胞杂质安全性好。这也是辅料级别和临床注射级别的重组人白蛋白的主要区。辅料级不需要像注射级一样达到99.9999%的纯度。

这是由于人白蛋白的临床使用剂量比较大,对于人体的免疫系统来说,毫克或微克级生物源杂质可能就是致命的。可能你会想,不断纯化总能达到纯度要求。

但这里还需要考虑成本的问题。如果重组人白蛋白的成本超过了人血白蛋白,又何谈成本优势。如何以低成本获得高质量的重组人白蛋白是开发该产品的核心问题之一。

再比如规模化问题,从海外发展经验来看,尽管研究人员和企业努力在传统转基因食品/饲料和植物合成生物之间划出界限,但后者仍被卷入了食品工业、监管机构、环保组织、媒体、政治家和公众之间不断升级的冲突之中。

也有不少企业成了冲突的牺牲品,比如SemBioSys Genetics,它的生物仿制胰岛素已处于 I/II 期临床试验。孟山都、拜耳、陶氏、先正达纷纷退出。

直到今天,研究人员和企业一直渴望促进植物的经济效益,寻求环境,经济和技术之间平衡措施。

当然,挫折和风险是新药研发路上的常客。这并不会改变新药向前的趋势,就像基因工程极大推动生物药的发展,回过头去看,开创性的研究是技术触发点,导致了科学研究的爆炸式增长。

而今天,越来越多尖端的生物技术平台技术正在成熟。细胞和基因治疗、mRNA、蛋白质降解物、多特异性抗体和抗体药物偶联物正在从不确定的领域跨越到接近确定的治疗领域。

这一次新冠疫情,加速了mRNA技术的产业化落地。新冠疫苗的成功,让全球mRNA选手都对该技术的未来信心倍增。

这再次告诉我们,任何科学进步取得重大飞跃背后,都有着一个鲜为人知的真理:开创性的科学看起来是行不通的,直到它最终被实现。

那么,禾元生物的植物源重组人血清白蛋白,会创造新的历史飞跃还是落入历史尘埃?

无论如何,我们都期待着人血白蛋白不再短缺的那一天。

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