发现新的机制可能对其他癌症有广泛的影响。
Leonard Zon教授和Megan Insco，他们使用Zon斑马鱼模型来了解导致蛋白质丢失或突变的原因以及它如何导致癌症。
哈佛大学干细胞与再生生物学(HSCRB) Zon实验室的研究人员发现了一种影响黑色素瘤发展的新机制，这一发现可能对各种癌症患者产生广泛影响。
正如本周《Science》杂志所描述的，这一发现涉及一种名为CDK13的蛋白质。“在这篇论文之前，没有人知道CDK13在癌症中的作用，”前博士后、该论文的第一作者Megan Insco说。Insco和她的团队发现，CDK13蛋白在黑色素瘤中起着肿瘤抑制作用，它的突变或缺失会导致肿瘤的发展。通过对黑色素瘤患者数据和Zon斑马鱼模型的研究，研究小组已经了解了导致这种蛋白质丢失或突变的原因，以及它是如何导致癌症的，包括潜在的基因表达。
细胞通常会出现基因表达错误。Insco发现细胞产生缩短的RNA，然后继续制造导致癌症的异常蛋白质。幸运的是，细胞也有一个主动的清理机制来处理这些转录错误。她说:“但如果细胞不能清除垃圾，这些RNA就会积累起来，成为致癌物质。”在这篇论文中，研究小组发现突变的CDK13是那些异常RNA没有被清除的原因。
正常情况下，CDK13在细胞中漫游，进行RNA监视。如果它遇到异常的RNA，它会招募一组蛋白质一起工作(称为复合体)，降解细胞核中的短RNA——本质上，清除错误并清除细胞中的癌前物质。
但如果发生突变，CDK13就不能履行其RNA监视职责，并基本上停止清除垃圾。Insco说:“我们知道这些垃圾RNA是导致癌症的原因，因为当我们把它们放回斑马鱼体内时，它再次反映了整个过程。”
CDK13突变存在于许多人类癌症中，在斑马鱼、小鼠和人类细胞中功能相同。研究小组在斑马鱼研究中观察到患者黑色素瘤组织中的CDK13突变，并加速了黑色素瘤的生长。研究人员还发现了涉及PAXT复合物的CDK13突变的另一个含义，这是核RNA降解的第一步。
Insco解释说:“这是一种标记机制。但如果CDK13发生突变，PAXT复合体就不会被激活，这就像一个开关可以打开或关闭真空吸尘器。”
这篇新论文揭示了受损的RNA受到积极调节，预示了许多患者癌症发展机制的含义。仅在黑色素瘤中，超过20%的患者有这种涉及CDK13的核RNA监测机制。
哈佛干细胞研究所教授兼执行委员会主席Leonard Zon说:“CDK13在人类癌症中发生突变的发现表明，这种机制在癌症中有更广泛的作用。除了CDK13外，PAXT复合体的至少另外两种成员在几种癌症类型中反复发生突变，而不仅仅是黑色素瘤。因斯科说:“我们认为，这不仅仅是CDK13的问题，还有许多其他复杂的成员参与了打破真空吸尘器的过程。”
基于这项工作，英斯科最近在丹娜-法伯癌症研究所成立了自己的实验室，以更好地了解核RNA监测，并为对现有疗法无效的黑色素瘤患者提供新的治疗方法。Zon实验室将继续研究RNA生物学，因为它与肿瘤的发生有关。
参考文献
Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance
