乳腺癌变之前,它们已经在你体内“潜伏”十多年!

乳腺癌是女性中最常见的癌症之一,全球每年约有230万女性会被确诊为乳腺癌,相关数据显示乳腺癌病发率在许多国家仍然呈上升趋势。但科学界目前对乳腺癌仍然有许多不清楚的地方,比如乳腺癌的发生有着非常特殊之处,癌组织可能会伴随一些良性乳腺病变,这与乳腺癌的演化有什么关系?

在《自然》杂志的一项研究中,来自京都大学的研究者带我们从头到尾地了解了乳腺癌的发展历程。根据论文,女性可能从青春期就在乳腺上皮细胞中累积突变,然后对十多年后的病变产生影响。

研究中,作者收集了许多经过显微切割手术获得的微小组织样本,其中包括乳腺癌组织、良性病变以及正常的乳腺小叶组织,随后他们分别对细胞进行了全基因组测序,基于不同细胞的突变率,他们构建出了独特的乳腺癌系统发育树。

其中,乳腺癌主要会从乳腺的上皮细胞起源。在不同年龄的样本中,上皮细胞累积突变的速度并不一样,在绝经期前,上皮细胞每年会累积约20个突变,这一数字在绝经期之后降到约8个。

▲研究分析出了不同年龄段中,乳腺上皮细胞中的突变数量(图片来源:参考资料[1])

在女性的整个生命周期中,乳腺上皮细胞的突变最为独特,它会随着怀孕、分娩、哺乳以及月经周期动态变化,绝经期后的突变率下降可能与雌激素水平下降有关。实际上,怀孕期间的月经停止时,乳腺上皮细胞的突变发生水平也会下降。这一点也与流行病学观察到的结果吻合,例如一些更晚绝经的女性,乳腺癌风险会有所提升。

研究者推测,孕期后短暂的突变减少可能与细胞新生有关。当女性经过哺乳期之后,增生的乳腺会迅速消退,这需要乳腺上皮细胞参与结构重建,而新细胞可能来源于那些之前休眠的干细胞,因此原本累积的突变就消失了。

▲图片展示了青春期的一个突变细胞是如何在日后形成癌变克隆的(图片来源:KyotoU Global Comms/Tomomi Nishimura)

而从突变影响来看,第一个癌症驱动事件可能发生在青春期或之前(6~17岁),但癌细胞与健康细胞从共同祖先中分家的时间不会早于20多岁至30岁出头,也就是说个体从发生癌症驱动的突变事件,再到首个癌细胞克隆发展,基本需要经过10多年的时间。这些走向癌变的细胞会沿着乳腺导管不断扩张,在个体诊断为乳腺癌时,基本已经出现在大片区域中了。

研究者指出,过去许多研究主要关注的是已经癌变的部分中有哪些突变,但并未揭示癌症形成的全部过程。“看着正常的组织中含有大量非癌症细胞,但也可能有一些细胞已经获得了癌症相关的基因突变。”研究的共同一作Tomomi Nishimura博士表示,而新研究揭示的乳腺癌演化模式对未来的临床诊断有重大意义,尤其是可以帮助判断和预防绝经期前雌激素敏感的乳腺癌。


参考资料

[1] Tomomi Nishimura et al, Evolutionary histories of breast cancer and related clones, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06333-9

[2] Study findings provide new insight into how breast cancer evolves. Retrieved September 4, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-08-insight-breast-cancer-evolves.html

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