乳腺癌是女性中最常见的癌症之一，全球每年约有230万女性会被确诊为乳腺癌，相关数据显示乳腺癌病发率在许多国家仍然呈上升趋势。但科学界目前对乳腺癌仍然有许多不清楚的地方，比如乳腺癌的发生有着非常特殊之处，癌组织可能会伴随一些良性乳腺病变，这与乳腺癌的演化有什么关系？
在《自然》杂志的一项研究中，来自京都大学的研究者带我们从头到尾地了解了乳腺癌的发展历程。根据论文，女性可能从青春期就在乳腺上皮细胞中累积突变，然后对十多年后的病变产生影响。
研究中，作者收集了许多经过显微切割手术获得的微小组织样本，其中包括乳腺癌组织、良性病变以及正常的乳腺小叶组织，随后他们分别对细胞进行了全基因组测序，基于不同细胞的突变率，他们构建出了独特的乳腺癌系统发育树。
其中，乳腺癌主要会从乳腺的上皮细胞起源。在不同年龄的样本中，上皮细胞累积突变的速度并不一样，在绝经期前，上皮细胞每年会累积约20个突变，这一数字在绝经期之后降到约8个。
▲研究分析出了不同年龄段中，乳腺上皮细胞中的突变数量（图片来源：参考资料[1]）
在女性的整个生命周期中，乳腺上皮细胞的突变最为独特，它会随着怀孕、分娩、哺乳以及月经周期动态变化，绝经期后的突变率下降可能与雌激素水平下降有关。实际上，怀孕期间的月经停止时，乳腺上皮细胞的突变发生水平也会下降。这一点也与流行病学观察到的结果吻合，例如一些更晚绝经的女性，乳腺癌风险会有所提升。
研究者推测，孕期后短暂的突变减少可能与细胞新生有关。当女性经过哺乳期之后，增生的乳腺会迅速消退，这需要乳腺上皮细胞参与结构重建，而新细胞可能来源于那些之前休眠的干细胞，因此原本累积的突变就消失了。
▲图片展示了青春期的一个突变细胞是如何在日后形成癌变克隆的（图片来源：KyotoU Global Comms/Tomomi Nishimura）
而从突变影响来看，第一个癌症驱动事件可能发生在青春期或之前（6~17岁），但癌细胞与健康细胞从共同祖先中分家的时间不会早于20多岁至30岁出头，也就是说个体从发生癌症驱动的突变事件，再到首个癌细胞克隆发展，基本需要经过10多年的时间。这些走向癌变的细胞会沿着乳腺导管不断扩张，在个体诊断为乳腺癌时，基本已经出现在大片区域中了。
研究者指出，过去许多研究主要关注的是已经癌变的部分中有哪些突变，但并未揭示癌症形成的全部过程。“看着正常的组织中含有大量非癌症细胞，但也可能有一些细胞已经获得了癌症相关的基因突变。”研究的共同一作Tomomi Nishimura博士表示，而新研究揭示的乳腺癌演化模式对未来的临床诊断有重大意义，尤其是可以帮助判断和预防绝经期前雌激素敏感的乳腺癌。
参考资料
[1] Tomomi Nishimura et al， Evolutionary histories of breast cancer and related clones， Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06333-9
[2] Study findings provide new insight into how breast cancer evolves. Retrieved September 4， 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-08-insight-breast-cancer-evolves.html
