2023年，在美国糖尿病学会（ADA）年会上发布了一项在接受Tirzepatide治疗的2型糖尿病患者中进行分析早期体重管理与代谢结局的研究【1】，证实了对于2型糖尿病患者而言早期严格血糖、体重管理的重要性。
该研究发现，早期做到体重减轻大于等于5%的糖尿病患者，在大约10个月后，相比其他患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重下降幅度更大，而且实现体重血糖“双重下降”效果的人数更多。换言之，同样条件下，如果早期进行加速度，后期依靠惯性也可轻松超越“对手”。
SURPASS1-5系列Ⅲ期临床研究通过逐一对阵安慰剂、司美格鲁肽、德谷胰岛素和甘精胰岛素，为Tirzepatide实现血糖与体重的“双达标”提供了强有力的证据支持。而本次ADA上发布的亚组分析则提示了，怎么才能把这一强效“武器”的作用发挥到“极致”——更为早期严格地进行血糖、体重管理。
凡降糖、减重要趁早，2型糖尿病患者获益明显
近年间，全球多项研究都在强调一件事——“控糖、减重越早越好”，早期体重管理和降低血糖的方式有助于实现糖尿病的缓解。
“越早越好”这个理念对于患者而言意味着，如果实现同样的血糖与体重降幅，越早达标，在未来同一个时间点的获益越大。先一起看看全球有哪些关于“早期干预”的研究支持这一结论：
糖尿病控制与并发症试验（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等严格控制血糖的临床研究结果显示，在处于糖尿病早期阶段的患者中，严格控制血糖可以显著降低糖尿病微血管病变的发生风险。随后的长期随访结果显示，早期严格控制血糖与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关。表明对于新诊断的2型糖尿病患者，早期严格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病变的发生风险。
Counterbalance 研究和糖尿病缓解临床试验DiRECT的研究证实了体重控制对于T2D患者实现病程缓解的重要性。Counterbalance试验对2型糖尿病患者停用口服降糖药或胰岛素后，进行极低热量饮食控制体重。其中病程4年以内的患者中有60%实现了缓解，而病程长于8年的患者缓解率为21%。DiRECT的研究结果证实，持续控制体重可以使部分早期2型糖尿病患者实现缓解，糖尿病的缓解率与体重下降程度密切相关，有效的体重管理甚至可以让患者“摆脱”药物；而2023年的结果进一步证实，部分患者糖尿病缓解可以持续达5年。
即使处于同样的病程中， “越早越好”的“真理”仍然奏效。今年ADA年会上，研究者重新把SURPASS 1-5系列研究数据拿出来，比较Tirzepatide早期体重减轻的程度对后期体重与血糖的影响。结果显示，早期体重减轻大于等于5%的患者与早期减重不到5%的患者相比，在10个月左右后，HbA1c和体重下降幅度更大。而且，在这部分早期减重多的患者中，有更大比例的患者在10个月后同时实现了血糖、体重“双达标。具体结果如下：
降糖、减重为什么可以实现糖尿病患者的综合获益？
虽然大量的研究数据指明了糖尿病患者早期降糖减重的重要性，而遗憾的是，由于糖尿病前期及早期对身体造成的影响不明显，患者通常并不会察觉到异常，常因忽视而错过早期干预的良机，随着疾病发展，以致并发症频发，对身心健康造成极大伤害。
长期高血糖带来的大血管与微血管损伤，严重影响糖尿病患者生活质量。其中包括脑血管疾病、冠心病、外周血管疾病、视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足等等，为家庭和社会带来沉重负担。据统计，我国每年糖尿病管理的支出高达6100多亿元，其中药物治疗费用仅300多亿，而糖尿病并发症与急症处理的医疗支出近5800亿元。
而肥胖的危害更加不言而喻。当能量过剩且脂肪组织功能缺陷时，甘油三酯在通常脂肪少或不含脂肪的身体组织中（如肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺、血管、肾窦和骨髓等）积聚，使得多余脂肪溢出至这些组织中，进而造成内脏功能受损和一系列并发症产生。当脂肪沉积在肝脏中，较高的肝脏脂肪与肝脏胰岛素敏感性受损有关，至少70%的2型糖尿病患者肝脏脂肪水平过高。在β细胞功能障碍和2型糖尿病患者中，其胰腺脂肪水平会升高。另外，过量的脂肪酸还会导致β细胞脱分化、抑制胰岛素释放，最终引起代谢性疾病的发生。
Counterbalance和DiRECT研究都表明，推动2型糖尿病进程的因素是持续过量脂肪的堆积。如果2型糖尿病发病时达到的体重一直保持甚至增加，那么2型糖尿病确实是不可抗拒的进展性疾病。相反，如果通过减重去除器官内多余的脂肪，那么潜在的过程就会逆转到正常。
因此，肥胖相关的2型糖尿病是一个连续的疾病过程。脂肪代谢障碍和胰岛素抵抗是多种代谢异常疾病发生发展的共同通路，从疾病上游进行干预，可最终改善代谢异常的结局。
Tirzepatide为实现“双达标”甚至“多达标”带来希望曙光
看到这里，可能会问：既然早在多年前已经意识到了早期严格的血糖与体重管理的重要性，为什么相关疗法的支持却鲜为人知？
对于血糖的有效管理，我们目前手中已有很多“武器”可以实现；临床上甚至推荐患者早期进行联合使用药物治疗，进而严格控制血糖。然而，由于对于低血糖事件的顾虑，“安全”与“严格血糖管理”成为了两难之选。
相较于血糖管理，体重管理的“武器库”更为捉襟见肘，目前国内获批的药物治疗较少，而饮食和生活方式干预以及创伤性的代谢手术虽能带来减重效果但很难持续。我们都知道，2型糖尿病的患者往往体重过重，并且因为低血糖的影响、药物作用、遗传因素等，他们在减重中面临更大的困难。数据表明，他们通常比非2型糖尿病的肥胖患者少减重30%，没有专业指导的运动损伤更是常见。
近年间，GLP-1受体激动剂，以及可媲美减重手术的GIP/GLP-1受体激动剂的出现给治疗带来了希望。首个且目前唯一的GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide用一种全新的机制诠释了减重和降血糖“双达标”，甚至展现出通过一种药物实现“管控三高”的巨大潜力。
对于中国患者而言，《Nature Medicine》今年公布的SURPASS-AP-Combo临床试验指出：Tirzepatide在降糖和减重方面均表现非常亮眼，能够为患者带来强效降糖、减重与综合代谢等多重获益。患者在用药治疗第40周时，糖化血红蛋白（HbA1c）降低最高达2.49%，体重降低最高达7.2公斤。专家预测，这款药物有望为2型糖尿病患者带来治疗理念的重要革新，特别是对于中国患者而言，因为以上数据是该药首个以中国人群为主的临床研究【2】。
对于超重或肥胖的成年2型糖尿病患者而言，SURMOUNT-2研究中，接受Tirzepatide治疗的患者体重降低高达15.7%（15.6 公斤），其中超过一半的患者体重减轻了至少15%【3】。
在这背后，究竟是怎样的药物机制带来如此惊艳的效果？
GLP-1和GIP是两种人体胃肠道天然分泌的“肠促胰素”，两者的受体均存在于胰腺、中枢神经、胃部等多组织和器官中，结合后共同发挥肠促胰素效应。值得强调的是，GIP贡献了2/3的肠促胰素效应，GIP受体存在于脂肪组织中，能更加直接地作用于内脏和皮下白色脂肪组织（WAT），通过增强WAT的缓冲能力，促进合适的脂质分配【4】。
作为首个且目前唯一获得全球批准的GIP/GLP-1双受体激动剂，Tirzepatide能够选择性结合并同时激动GIP和GLP-1两种受体，促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，延缓胃排空，减少摄食量，并参与脂质代谢调节。因此，相比大家更熟悉的GLP-1类药物，Tirzepatide 确实更硬核。
从试验数据角度出发，与比较为人熟知的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽相比，在SURPASS-2试验中【3】，使用最高剂量Tirzepatide（15mg）的受试者糖化血红蛋白HbA1c降低2.46％，体重减轻12.4公斤（13.1％），体重降幅是司美格鲁肽（1mg）对照组的两倍；使用最低剂量Tirzepatide（5mg）的受试者糖化血红蛋白减少2.09%，体重减轻7.8公斤（8.5％），均明显优于司美格鲁肽。可见Tirzepatide的“硬核”程度。
除了在降糖减重方面表现优异之外，Tirzepatide在血压、血脂、脂肪含量上指标的改善也颇为显著：
在SURPASS-2试验中【3】，接受Tirzepatide 15mg治疗的患者收缩压和舒张压分别降低了6.5mmHg和2.9mmHg；司美格鲁肽组患者收缩压和舒张压分别下降3.6mmHg和1.0mmHg。接受Tirzepatide治疗的患者比接受司美格鲁肽治疗的患者甘油三酯和血清极低密度脂蛋白水平较低，高密度脂蛋白胆固醇水平较高。在SURPASS-3 MRI研究中【5】，与和德谷胰岛素组相比，Tirzepatide组2型糖尿病患者肝脏脂肪含量降低更多，内脏脂肪组织体积、腹部皮下脂肪组织均减少。
常言道“一胖伴三高，共管共达标”，“三高”和腹型肥胖正是心血管发病与死亡的主要危险因素，肥胖导致的胰岛素抵抗更加重了这一进程。虽然“三高共管”已成为常识，但对于我国数亿“三高”和肥胖患者而言，诊疗过程的辗转，复杂的联合用药方案始终让“共管”困难重重。从目前Tirzepatide对于血压、血脂、血糖的改善来看，我们大胆猜测，未来共病患者是不是不必再吃“一大把”药，而是出现一个药治疗“三高”，统管天下的局面？如果未来真能实现处方简单化，对减轻数亿患者负担、减轻医保压力一定大有裨益。
参考文献：
1. https://doi.org/10.2337/db23-777-P
2. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02344-1
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519
4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4
5. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00070-5
