这种机制会降解支持大脑和免疫功能的短寿命蛋白质
研究摘要：
科学家们发现了一种以前不为人知的机制，通过这种机制细胞可以分解不再需要的蛋白质。
这些蛋白质是短命的，调节基因，支持重要的神经、免疫和发育过程。
这种机制可以为设计治疗方法提供信息，治疗细胞产生过多或过少蛋白质时出现的疾病。
短寿命蛋白质控制细胞中的基因表达，执行许多重要任务，从帮助大脑形成连接到帮助身体建立免疫防御。这些蛋白质在细胞核中产生，一旦完成任务就会迅速被破坏。
尽管这些蛋白质很重要，但直到现在，科学家们几十年来一直没有弄清楚这些蛋白质在不再需要时是如何被分解并从细胞中移除的。
在一项跨部门合作中，来自哈佛医学院的研究人员发现了一种名为midnolin的蛋白质，它在降解许多短寿命核蛋白中起着关键作用。研究表明，midnolin通过直接抓取蛋白质并将其拉入被称为蛋白酶体的细胞废物处理系统，在那里它们被破坏。
研究结果发表在8月24日的《科学》杂志上。
“这些特殊的短寿命蛋白质已经被发现了40多年，但没有人确定它们实际上是如何降解的，”共同主要作者、HMS神经生物学研究员Xin Gu说。
因为通过这一过程分解的蛋白质调节了与大脑、免疫系统和发育相关的重要功能基因，科学家们最终可能能够将这一过程作为控制蛋白质水平的一种方式，以改变这些功能并纠正任何功能障碍。
文章通讯作者Christopher Nardone说，“我们发现的机制非常简单，非常巧妙，这是一项基础科学发现，但对未来有很多影响。”
一个小分子之谜
众所周知，细胞可以通过标记一种叫做泛素的小分子来分解蛋白质。标签告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，并将其摧毁。关于这一过程的许多开创性研究都是由HMS的Fred Goldberg 完成的。
然而，有时蛋白酶体在没有泛素标签的帮助下分解蛋白质，这使得研究人员怀疑存在另一种不依赖泛素的蛋白质降解机制。
“文献中有零星的证据表明，蛋白酶体可以以某种方式直接降解未标记的蛋白质，但没有人知道这是如何发生的，”Nardone说。
一组似乎可以通过另一种机制降解的蛋白质是刺激诱导的转录因子:在细胞刺激下迅速产生的蛋白质，这些蛋白质进入细胞核打开基因，然后迅速被破坏。
“一开始让我震惊的是，这些蛋白质非常不稳定，它们的半衰期非常短——一旦它们被生产出来，它们就会发挥它们的功能，之后它们就会迅速降解，”顾说。
这些转录因子支持人体一系列重要的生物过程，然而，即使经过几十年的研究，“它们的转换机制在很大程度上还是未知的，”Michael Greenberg说。
从几个到几百个
为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子开始:Fos和EGR1，前者被Greenberg实验室广泛研究，因为它在学习和记忆中的作用，后者参与细胞分裂和存活。利用Stephen Elledge,实验室开发的复杂蛋白质和遗传分析，研究人员将midnolin作为一种帮助分解这两种转录因子的蛋白质。后续实验表明，除了Fos和EGR1外，midnolin还可能参与细胞核中数百种其他转录因子的分解。
Gu和Nardone说，他们对自己的结果感到震惊和怀疑。为了证实他们的发现，他们决定需要确切地弄清楚midnolin是如何靶向并降解这么多不同的蛋白质的。
“一旦我们确定了所有这些蛋白质，关于midnolin机制是如何工作的还有许多令人困惑的问题，”Nardone说。
在一种名为AlphaFold的机器学习工具的帮助下，该工具可以预测蛋白质结构，再加上一系列实验室实验的结果，该团队能够充实该机制的细节。他们确定midnolin有一个“Catch domain”——蛋白质的一个区域，它抓住其他蛋白质，并将它们直接喂给蛋白酶体，在那里它们被分解。这个Catch结构域由两个由氨基酸连接的独立区域组成(就像绳子上的连指手套)，它们抓住蛋白质的相对非结构化区域，从而允许midnolin捕获许多不同类型的蛋白质。
值得注意的是，像Fos这样的蛋白质负责打开基因，促使大脑中的神经元在受到刺激时连接和重新连接自己。其他蛋白质，如IRF4，通过确保细胞能够制造功能性B细胞和T细胞来激活支持免疫系统的基因。
“这项研究最令人兴奋的方面是，我们现在了解了一种新的通用的、与泛素化无关的降解蛋白质的机制。”
诱人的翻译潜力
在短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。他们正计划进行结构研究，以更好地了解midnolin如何捕获和降解蛋白质的精细细节。他们还制造了缺乏midnolin的小鼠，以了解这种蛋白质在不同细胞和发育阶段中的作用。
科学家们表示，他们的发现具有诱人的转化潜力。它可能提供了一条途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。
“蛋白质降解是一个关键的过程，它的失控是许多紊乱和疾病的基础，”包括某些神经和精神疾病，以及一些癌症。
例如，当细胞中诸如Fos之类的转录因子过多或过少时，就可能出现学习和记忆方面的问题。在多发性骨髓瘤中，癌细胞对免疫蛋白IRF4上瘾，因此它的存在会加剧疾病。研究人员对识别疾病特别感兴趣，这些疾病可能是开发通过midnolin-蛋白酶体途径起作用的治疗方法的良好候选者。
“我们正在积极探索的一个领域是如何调整机制的特异性，使其能够特异性地降解感兴趣的蛋白质，”Gu说。
参考文献
The midnolin-proteasome pathway catches proteins for ubiquitination-independent degradation
