在非小细胞肺癌领域的争夺战中，EGFR靶点一直是兵家必争之地。
全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的问世，为非小细胞肺癌患者带来了无限希望，也为药企带来了巨大效益。
然而，EGFR-TKI也有自己的弱点——耐药性。从首款EGFR-TKI问世至今20余年，其与耐药性之间的斗争一直未曾停止过。
为了应对耐药性问题，EGFR-TKI从一代升级到二代再到三代，我们也随之见证了一代代药王的陨落。但EGFR也不是吃素的，EGFR基因不断突变，耐药性问题持续存在。
如今，EGFR-TKI已经进入第四代争夺战，但这或许仍不是终点，因为耐药性问题几乎是所有小分子药物的症结。
药物升级研发过程中，药效提升与耐药性始终并存，提升药效并降低耐药性是下一代新药突围的关键。目前，在攻克EGFR靶点的路上，PROTAC、双抗、ADC等新兴技术都已经出发。
那么，在众多的新技术中，谁能攻下EGFR这座碉堡？
01 跨不过去的耐药性门槛
EGFR蛋白是体内细胞表面的一种蛋白质，由EGFR基因表达产生，也被称为“表皮生长因子受体”。
研究显示，在不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。尤其在非小细胞肺癌中，更是经常检查到过度表达和异常激活的EGFR。因此，EGFR成为了非小细胞肺癌治疗的关键靶点。
早在2002年，针对该靶点研发的EGFR-TKI就已经问世，提高了非小细胞癌患者的无进展生存期，为患者带来了福音。但EGFR-TKI也存在着一个不能忽视的问题：患者在接受EGFR TKI治疗10至14个月后，基本会出现耐药性。
EGFR-TKI耐药性出现的机制可分为三种：靶基因突变、旁路信号通路激活和组织学转化。
其中，最常见的是T790M基因突变，约占所有亚型的50%。T790M突变会导致药物不能与特定靶点结合，从而丧失治疗效果。
为了解决这个问题，研发人员对第一代EGFR-TKI进行了针对性迭代，也就是第二代EGFR-TKI，但由于副作用较严重，应用并不广泛。
解决耐药性未尽的事业交到了第三代EGFR-TKI手中，其能够与位于ATP结合位点结合形成C797，有效阻断T790M突变的活性。
在临床试验中，以奥希替尼、阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI，对T790M突变具有很强的亲和力。对于患者而言，即便经历第一/二代EGFR TKI治疗失败后，三代EGFR-TKI仍然有效，后者基本统治EGFR基因突变治疗领域。
从这个角度来说，EGFR-TKI是一代更比一代强。但是，第三代EGFR-TKI也没能逃过耐药性的宿命。
临床显示，平均20个月左右第三代EGFR-TKI就会出现耐药性，主要原因是C797S突变。C797S突变同样使得药物难以与靶点相结合，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。
为了克服耐药性问题，正大天晴、贝达药业、再鼎医药、迪哲医药等药企的第四代EGFR-TKI已经在研发路上。这类EGFR-TKI不与ATP结合位点作用，而是通过与变构位点结合，以克服T790M和C797S突变带来的耐药性问题。
那么，第四代EGFR-TKI能KO耐药性问题吗？
目前看起来很难，EGFR-TKI的迭代速度，总是滞后于耐药性的产生速度。换句话说，想要依靠打补丁式的药物更新迭代，并不能成为EGFR耐药性问题的终极解决办法。
归根结底，耐药性注定是小分子药物难以突破的症结。要想带来更好的治疗选择，思路可能需要进一步打开，依靠一些新兴技术的手段。
02 越聚越多的潜力选手
新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，就为EGFR耐药问题提供了一种可能的解决办法。
与传统小分子药物不同，PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解。致病靶点都消失了，耐药性的问题自然迎刃而解。
国内方面，在EGFR PROTAC上布局的药企并不多。1月4日，海思科HSK40118申报临床，成为国内首家申报EGFR PROTAC临床的国内药企。此外，去年4月，百济神州曾公布了EGFR PROTAC专利。
海外方面，C4 Therapeutics 在EGFR PROTAC布局较为靠前，其CFT8919已经申报临床。临床前数据显示，CFT8919能够针对多种EGFR突变类型显示疗效，包括L858R、T790M、C797S以及罕见EGFR突变等。具体来说，CFT8919给药后有高达85%的突变体EGFR在肿瘤中被降解。
不过，目前EGFR PROTAC药物仍然处于早期临床阶段，最终其能否成功，真正成为EGFR耐药问题克星，还要交给时间去证明。
PROTAC之外，其他新兴技术虽然无法彻底解决耐药性问题，但也能为EGFR-TKI耐药患者提供多重选择。
比如说双抗。EGFR耐药性的产生机制，除了上文所述的基因突变，还有MET、HER2、FGFR等旁路信号通路激活分布关系。理论上，如果能够同时抑制多条信号通路，或许也能解决耐药性问题。
这就到了双抗发挥作用的时候，强生是EGFR双抗领域的先行者。2021年5月21日，FDA批准强生EGFR/cMET双抗Amivantamab上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌。
在名为CHRYSALIS-2的临床试验中，Amivantamab联合拉泽替尼加卡铂和培美曲塞对于所有患者的客观缓解为50%。值得注意的是，参加这项研究的患者中70%都是三代EGFR-TKI奥希替尼耐药患者。
这意味着，对于既往耐药的患者，即便多种治疗方案失败，双抗联合疗法也能发挥抗癌效果，想象空间极大。
基于此，不少国内玩家也积极布局EGFR双抗。目前岸迈生物、贝达药业、嘉和生物的EGFR/c-MET双抗，已经启动临床。
此外，ADC技术也颇有潜力。ADC可以将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合，精准靶向肿瘤细胞，从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的精准攻击。
国内，已有乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等药企布局EGFR ADC。
未来，在多种技术路径的共同作用下，曾经难以跨越的耐药性问题或许也将变得有法可解。
03 谁能占领至高点？
一直以来，肿瘤药物市场有着得肺癌者得天下的说法。此言不虚，肺癌是全球发病率最高的癌种之一，患者规模群体庞大。据国际癌症研究中心预计，2021年全球新增肺癌患者227万人，中国新增患者95万。
而在争夺肺癌市场的战役中，必定少不了EGFR这一关键靶点的争夺。针对这一细分突变的患者数量也不在少数。
具体来说，肺癌中非小细胞肺癌占到了85%，其中又有35%是由EGFR突变引起。在国内，EGFR突变引起的非小细胞肺癌比例会更高，约为50%。
与之相对应的是EGFR-TKI领域广袤的想象空间。根据弗若斯特沙利文的数据，中国2020年EGFR-TKI市场规模达108亿元，到2025年这一数字将增长至368亿元。
事实上，EGFR-TKI的造富能力一直是有目共睹。
过去，最为人称道的案例便是贝达药业。在国内药企还醉心于仿制药研发式，贝达药业通过对第一代EGFR-TKI吉非替尼结构进行改造，研发出埃克替尼。
2011年，首个国产第一代EGFR-TKI埃克替尼成功上市，在随后的十年里埃克替尼为贝达药业带来了百亿营收。
如今，虽然第一/二代EGFR抑制剂增长乏力，但是第三代EGFR-TKI抑制剂表现仍然强劲。就拿奥希替尼来说，2021年其为阿斯利康带来了50亿美元的收入。
不过，三代EGFR-TKI市场已经极度内卷，目前已有阿斯利康、翰森制药、艾力斯三家公司的三代产品上市。此外，还有多款产品申请上市。在这种情况下，再加入三代EGFR-TKI的竞争，想象空间有限。
这并不意味着，EGFR靶点的想象空间到了尽头。正如上文所说，不管是几代EGFR-TKI抑制剂，耐药性都是它们共同的痛。如果有一家药企能够攻破EGFR耐药性问题，为患者提供更好的治疗效果，那么，基于庞大的非小细胞肺癌市场，回报自然将是极其丰厚的。
实际上，药物升级过程中，药效提升与耐药性始终并存，提升药效并降低耐药性是下一代新药突围的关键。然而，攻克EGFR耐药性问题并非易事，自第一代EGFR-TKI问世至今的20余年，药企从来都没有放弃过，但迄今为止，所有的胜利都是短暂的。
不过，梦想总还是要有的，万一实现了呢？
