根据世卫组织最新数据显示，乳腺癌已经超过肺癌，成为世界第一大肿瘤，全球每年有超过226万新发乳腺癌患者，中国每年大约新增42万乳腺癌患者，而且近年来年发病率每年递增3-4%。这其中，HER-2阳性患者占所有乳腺癌患者的20-30%，其恶性程度较高，易复发和转移，HER-2的过表达也成为乳腺癌预后较差的独立危险因子。
HER-2阳性乳腺癌治疗历程
HER-2（人表皮生长因子受体-2）属于原癌基因，在正常人体组织中表达量极低，在乳腺癌，胃癌，非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中存在高表达，通常预示着肿瘤侵袭性强，易复发、易转移的特点。HER-2基因激活的机制一般包括扩增、过量表达和点突变，扩增通过荧光原位杂交检测法（FISH）检测，过量表达通过免疫组织化学染色法（IHC）检测。乳腺癌患者手术后医院出具的病理报告应用的就是免疫组织化学染色法。
在病理报告中，HER-2一般分为四种情况，（-）和（+）代表阴性，（+++）代表阳性，（++）则需要再进行FISH检测明确是否有基因扩增，有扩增是阳性，无扩增则为阴性。
在出现抗HER-2靶向治疗之前，化疗是HER-2阳性乳腺癌患者治疗的标准疗法。1998年，世界上首款抗HER-2靶向治疗药物曲妥珠单抗（赫赛汀）问世，将HER-2阳性MBC患者的生存率提升至30%以上，曲妥珠单抗+紫杉烷类的联合方案也成为此类患者治疗时的首选。
不过尽管赫赛汀改善了预后，但25%的患者还是会在10年后出现复发和转移，而新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后，也仍有约40%-60%的患者未达到病理完全缓解，这部分患者5年内复发风险高于达到病理完全缓解的患者。曲妥珠单抗治疗过程中出现的原发和继发耐药问题，成了HER-2阳性乳腺癌患者治疗中不得不解决的问题，直到ADC类药物的出现，才为他们的生活带来曙光。
魔法导弹——ADC药物
ADC药物被业内称为“魔法导弹”，其作用机制实现了靶向与化疗“1+1＞2”的联合效果。ADC类药物除了能够锁定表达靶蛋白的细胞并介导肿瘤细胞裂解外，可渗透膜的有效载荷还可以扩散到周围的肿瘤环境中，从而引发旁观者效应。通俗来说，ADC药物可以做到带着化疗药去找HER-2过表达的肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的精准打击，既避免了传统化疗药物全身打击的毒副作用，也比单独应用靶向药物发挥更大的治疗作用。
“赫赛莱”作为罗氏在乳腺癌领域承前启后的产品，也称恩美曲妥珠单抗（T-DM1），是曲妥珠单抗通过稳定的硫脒连接体MCC连接微管抑制药物DM-1（美坦辛衍生物）的偶联物，属于化疗药+抗体药的强强联合，是肿瘤靶向抗体通过合成连接子与细胞毒性药物共价结合的抗体偶联药物（ADC）。
一项针对来自广东省人民医院的107例HER-2阳性乳腺癌患者进行的NGS分析结果显示，我国HER-2阳性乳腺癌的PIK3CA突变率高达50.5%，显著高于白种人群的35,6%。而且大量研究均证实PIK3CA通路的异常激活与抗HER-2治疗耐药有关，T-DM1独特的内吞机制可有效克服PIK3CA信号通路活化，由此从机制上解决了曲妥珠单抗耐药相关问题。
对于HER-2阳性的早期乳腺癌患者，术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗都是不可或缺的重要组成部分。作为早期的乳腺癌，其治疗的目的在于为患者提高手术机会和增加治愈的可能性。对于接受新辅助治疗的患者，可以将不能手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌，将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌。而患者在接受新辅助治疗后，无论是否达到病理学完全缓解（pCR），这些高危患者都具有一定的复发风险。
对于 HER-2 阳性乳腺癌术后仍有残留病灶患者，KATHERINE临床研究显示恩美曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗组的 iDFS 分别为 88.3% 和 77.0%，绝对获益提高 11.3%（P < 0.001）。而且KATHERINE研究也证实在使用T-DM1以后，无论ER阳性还是阴性，是否可手术，甚至肿瘤残留很小的患者、小于1cm或者淋巴结阴性的患者，风险比HR为0.6，意味着对于新辅助治疗手术后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，在使用恩美曲妥珠单抗治疗后，能够进一步降低50%的疾病复发及死亡风险。中国亚组分析亦显示，3年iDFS绝对获益有效提升13.4%，表明对于中国患者治疗的有效性。
恩美曲妥珠单抗兼具特异性靶向、高效杀伤、结构稳定的特点，能发挥双重抗肿瘤作用，这种创新和选择性的作用机制，既提高了疗效，又降低了毒性，极大程度提高了药物治疗窗。
在国家卫健委2022年4月11日公布的乳腺癌诊疗指南中也指出，对于新辅助治疗后未达到pCR的HER-2阳性患者，应优先考虑采用T-DM1强化辅助治疗的方式；对于晚期的HER-2阳性乳腺癌患者，靶向治疗应首选曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物，当一线治疗病情进展后，单药恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可延长无进展生存期和总生存期。
医保再次冲关成功，乳腺癌未“莱”已来！
2021年1月，赫赛莱成为我国首个获批上市的ADC药物，获批用于接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助强化治疗；同年6月，再次获批用于晚期乳腺癌的二线治疗，于2022年首次纳入医保，为更多HER-2阳性靶向治疗的乳腺癌患者带去福音。
2023年1月19日，赫赛莱再次冲关成功，纳入新版医保目录。据悉赫赛莱原价11951.63元/瓶(160mg)，8340元/瓶(100mg)，纳入医保后价格调整为5130元/瓶(160mg)，3580元/瓶(100mg)，降价幅度高达57.07%！这也标志着乳腺癌靶向治疗正式进入ADC时代。
结语
随着药理学与分子生物学的不断进步，ADC家族必定会不断壮大，目前，已经出现了应用于HER-2低表达转移性乳腺癌患者的德曲妥珠单抗和应用于三阴性乳腺癌患者的TROP-2靶点ADC药物戈沙妥珠单抗。相信在未来，伴随着国家医保政策的改革与进步，属于乳腺癌患者的未来必定会更加光明和美好。
参考文献：
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-22-1989/716372/Biomarker-Data-From-the-Phase-III-KATHERINE-Study
