自2021年诺和诺德（Novo Nordisk）的司美格鲁肽获批作为减重疗法以来，不断有大型药企、生物科技公司竞相投入胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关疗法的开发，期待为2型糖尿病与肥胖患者带来更多降低血糖、体重下降的福音。然而令人意外的是，近期研究发现，司美格鲁肽这类基于GLP-1的疗法，除了改善患者的代谢症状外，可能还有着抗癌、缓解阿尔茨海默病与帕金森病的潜力！
肥胖、糖尿病——不只是代谢问题
根据统计，全世界有近三分之一或超过19亿的成人过重或肥胖。除了众所周知的心血管疾病，肥胖还与癌症的发生密切相关。有多达49%的特定癌症可以归因于患者的肥胖体质，而肥胖患者罹癌风险增加的潜在因素可能与其体内生产过量的荷尔蒙（例如雌激素）、激脂激素（例如瘦素）与胰岛素等有关，这些蛋白具有促进细胞增殖与肿瘤生长的特性。此外，之前发布于《自然》子刊Nature Immunology的一项研究指出，肥胖会促进患者体内自然杀伤（NK）细胞的代谢重新编程，降低其抗肿瘤能力，促进肥胖患者体内肿瘤生长。
除了癌症，与肥胖密切相关的2型糖尿病也被发现与像是阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性疾病相关。实际上，糖尿病是认知功能退化的风险因子，这是由于慢性高血糖的环境可能会造成大脑神经细胞的线粒体功能障碍、神经炎症以及神经递质的改变，从而导致神经突触可塑性丧失和认知障碍。因此在这样的背景下，不难理解研究人员为何会对司美格鲁肽——这项获批用以治疗2型糖尿病与协助减重的明星疗法——或类似基于GLP-1的疗法，在癌症与神经退行性疾病上的作用感到好奇。
司美格鲁肽——提升免疫力，助力抗癌？
日前，在Obesity期刊上所发表的一项研究吸引许多人的注意。在这项包含20位肥胖患者的小型试验当中，研究人员发现，与非肥胖的试验对照组相比，肥胖患者体内的NK细胞数量以及产生介导毒杀作用的细胞因子（如干扰素IFN-γ）水平明显不足。然而，在肥胖患者接受长达6个月，每周一次司美格鲁肽的治疗后，除了产生预期的体重下降、血糖获控制等积极效果外，科学家发现，患者体内NK细胞的代谢功能获得恢复，其所生产的IFN-γ与颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平亦显著增加。当研究人员在实验室测试自患者体内分离出的NK细胞对抗癌细胞的能力时发现，它们杀死癌细胞的能力比患者进行司美格鲁肽治疗之前提高了一倍。
值得一提的是，研究人员发现，司美格鲁肽所引起IFN-γ、颗粒酶B水平的改变与患者体重降低的比例没有明显相关。也就是说，NK细胞抗肿瘤能力的恢复也许与药物产生的减重效果没有直接关联。虽然这项研究显示类似司美格鲁肽这类GLP-1疗法可能有助于抗癌，然而此研究参与者的数量并不多，因此仍需进行大型的随机对照试验才能进一步验证此类疗法在对抗癌症中的作用。
司美格鲁肽——也能缓解阿尔茨海默病与帕金森病？
司美格鲁肽在获批适应症外的应用潜力不仅如此，除了具抗癌潜力，其在缓解神经退行性疾病的作用也逐渐获得关注。GLP-1除了是调控血糖天然的肠促胰岛素激素，也是一种确认的神经递质，其受体在大脑的许多区域皆有表达。动物研究显示，给予GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累积。对GLP-1活性的调节也能增加帕金森病小鼠模型体内的多巴胺（dopamine）水平。
去年发布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一项对上万2型糖尿病患进行的回溯性分析显示（包含3项随机双盲试验的汇总数据），那些曾使用GLP-1受体激动剂的糖尿病患的痴呆发生率明显低于对照组（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。Wake Forest大学医学院老年医学教授Suzanne Craft博士曾在去年的医学会议上指出，检视糖尿病一类药物在减缓阿尔茨海默病进展上的作用刻不容缓。
诺和诺德自2021年起便启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验。两项试验各预计招募1840位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14 mg）或安慰剂达173周。初步试验结果预计会在2025年9月时产生。这两项试验深受产业界关注。根据路透社（Reuters）的报道，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其实验性GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。
这些针对司美格鲁肽一类GLP-1疗法在不同疾病领域研究的积极结果，无疑使这项经临床验证的安全疗法，成为广大患者治疗的新希望。司美格鲁肽会成为除了减重之外，在癌症、阿尔茨海默病或帕金森病治疗中的下个明星疗法吗？让我们拭目以待。
