《孟母三迁》的故事家喻户晓，孟轲的母亲多次迁居，是为了给孩子选择良好的教育环境。人们在社会活动中不断受到周围环境的影响，细胞也是如此。它们会受到邻近细胞的影响，不同环境中的细胞在形态结构和生理功能等方面都会表现出不同特征，甚至它们的命运也会因环境而变化。
过去，科学家们已经能够追踪特定细胞自身的命运和功能转变，然而如何在复杂的体内环境中精准且直观地揭示细胞间相互作用，一直以来都是科学家们致力解决的技术难题。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究组将合成生物学与遗传学技术相结合，开发了可以捕捉体内细胞间相互作用并能够永久追踪邻近细胞的创新研究工具——邻近细胞遗传学技术，为发育生物学、肿瘤学等众多领域的研究提供了强大技术支撑。该成果于北京时间12月2日发表于国际学术期刊《科学》。
利用经典信号通路实现追踪
近30年来，科学家利用传统的遗传示踪、组织特异性基因敲除或过表达等技术，只能针对特定细胞自身进行细胞或分子水平的操作，剖析细胞之间的相互作用颇具挑战。
周斌研究员带领团队聚焦细胞之间交流的经典信号通路——Notch信号通路，以小鼠为模型，历时十年开发邻近细胞遗传学技术，以实现在多种组织中对相邻细胞的精准定位和永久示踪。
Notch信号通路需要两个细胞之间直接的物理接触。在这个信号通路开启之后，被接触细胞的DNA会受到一个“信号蛋白”的影响而发生改变。这就为追踪细胞互作奠定了基础。
周斌研究团队在两个细胞中分别表达人工合成的Notch配体和受体蛋白后，当细胞相互接触时，受体和配体特异性结合，引起受体跨膜段的构象改变；特定的剪切酶会切断受体跨膜段和胞内段的连接，释放胞内段的人工合成遗传元件，如转录调控因子Gal4、tTA等，这些遗传元件可以进入细胞核内调控下游基因的表达。
邻近细胞遗传标记技术指示心肌细胞与内皮细胞之间的相互作用
“我们在受精卵时期改造基因组，在特定开关后安装了表达人工配体、受体的基因。”周斌说，当受精卵分裂并开始向特定细胞类型分化时，开关启动，特定细胞的配体表达；同样地，随着细胞分化，与特定细胞相互作用的细胞中的受体也开始表达并起作用，当两个细胞相互接触，配体受体结合释放下游遗传元件，就可以让这些受体细胞带上荧光蛋白标记。科学家们由此可以直观地看到细胞是如何相互接触的。
新技术揭示细胞“搬家”路线
利用新开发的邻近细胞遗传学技术，周斌研究组发现，体内细胞间的空间位置是动态变化的，细胞也会“搬家”，选择新的“邻居”和新的“生活环境”。例如，心脏中的内皮细胞在早期胚胎发育过程中会迁移到肝脏。这些内皮细胞在肝脏组织的微环境影响下，会转变成为肝脏特有的肝血窦内皮细胞。由此可见，细胞间的互作及所处环境对细胞命运和功能转变至关重要。
邻近细胞遗传示踪技术追踪心脏内皮细胞向肝脏迁移
细胞间的密切接触还与各种疾病发生发展紧密相关。以肿瘤为例，在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞招募周围组织中的血管迁移至肿瘤，受到肿瘤环境影响，与正常血管相比具有显著差异。研究人员利用邻近细胞遗传学技术，直观展现了不同阶段肿瘤细胞和血管内皮细胞间的动态相互作用，并通过长时程追踪，首次发现肿瘤血管内皮细胞会迁移到肿瘤外包膜。这部分迁移到肿瘤外包膜的血管内皮细胞仍然具有典型的转移和浸润、促血管生成以及炎症反应等特征，说明细胞进入新环境后，最初环境赋予细胞的影响可能仍然存在。
邻近细胞遗传示踪技术追踪肿瘤细胞与血管内皮细胞间的动态相互作用
推动研究深入到“细胞社会学”
邻近细胞遗传学技术突破了传统示踪技术的局限，实现了邻近细胞的遗传操作，为发育生物学、干细胞生物学、免疫学和肿瘤学等众多领域研究提供了新的研究思路和强大技术支撑，具有广阔应用前景。
图：（i）小鼠胚胎中心肌细胞表达synNotch配体（绿色），内皮细胞表达synNotch受体（紫色）。（ii-iv）新生小鼠心脏中，表达synNocth配体的心肌细胞（绿色，ii），利用邻近细胞遗传标记技术捕捉实时接触心肌细胞的内皮细胞（蓝色，iii），利用邻近细胞遗传示踪技术追踪接触过心肌细胞的内皮细胞（红色，iv）
“如果把细胞比作人，科学家们以前只能研究个人的成长情况。有了这个技术，我们就可以研究‘细胞社会’里，人与人之间的关系是怎样的。”《细胞研究》总编李党生用了一个生动的比喻诠释了新技术的创新性与重要性。
中科院院士李林表示，能够实时、动态、原位地研究细胞在生物体内的情况，将让科学家们对组织再生、肿瘤、免疫等领域的认识更进一步。
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