Science:活性氧诱导的核糖体损伤,是肥胖和衰老相关代谢疾病的“罪魁祸首”

当下,高脂高糖饮食风靡全球,肥胖已然成为一种全球流行病,肥胖率也在世界各国持续飙升。据统计,全世界有19亿成年人超重、6亿人肥胖。更重要的是,肥胖还会进一步引发各种代谢疾病,例2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病以及癌症。因此,探究肥胖与代谢的分子机制,对于肥胖的预防和治疗十分重要。

2023年12月8日,哥本哈根大学健康老龄化中心的 Simon Bekker-Jensen 教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging 的研究论文。

该研究确定了一种分子机制,将活性氧(ROS)、一种名为ZAKα的应激激酶蛋白与核糖体功能的变化联系起来,并证明了ROS诱导的核糖体损伤是ZAKα的生理激活信号,同时也是导致肥胖和衰老相关代谢疾病的“罪魁祸首”。这些研究结果更深入地揭示了潜在的代谢信号通路,为肥胖症、衰老以及相关代谢疾病的治疗打开了新的大门。

生物需要能量才能生存,因此,生命体会不断优化对能量的获取、存储和使用的生物机制。在食物匮乏的条件下,脂肪是重要的储备能源,为人体提供了代谢灵活性。然而,现如今炸鸡、甜品和奶茶等高热量食物唾手可得,反而成为一种代谢负担,导致肥胖和代谢疾病的增加。

代谢失调的一个潜在驱动因素是活性氧(ROS),它的产生在肥胖和衰老中都会增加。活性氧升高有可能扰乱细胞的氧化还原平衡,损害蛋白质、DNA和RNA等生物大分子。但目前尚不清楚ROS升高如何在机体范围内扰乱代谢功能,其潜在机制可能涉及某些代谢信号通路的调节。

此前的研究表明,核糖霉素、抗生素和紫外线照射可以阻碍核糖体翻译过程,并导致核糖体毒性应激反应(RSR)。在这项发表于 Science 的研究中,研究团队发现,ROS是一种强大的RSR信号激活剂,它通过激活下游的p38/JNK/MAP3K并损害核糖体翻译。

ROS抑制核糖体翻译并激活核糖体毒性应激反应(RSR)

研究团队于是将研究重点聚焦于一种名为ZAKα的MAP3K应激激酶蛋白上。ZAKα通过两个C端结构域与核糖体结合,并被核糖体的停滞/碰撞等扰动激活,以此监测核糖体功能。

在理清各种线索后,他们推测这些反应是耦合的,并且以ROS为核心导致一系列生理和病理生物学转变。因此,研究团队尝试使用细胞、斑马鱼和小鼠模型研究ROS、ZAKα、RSR信号通路和代谢调节之间的潜在联系。

ROS诱导的ZAKa激活与核糖体的停滞/碰撞有关

研究团队首先在细胞模型中证实,ROS激活了核糖体毒性应激反应(RSR),这一过程与核糖体的停滞/碰撞有关。此外,体外翻译反应强调,这些相互作用主要是由可溶性翻译因子介导的,包括转移RNA(tRNA)。

紧接着,研究团队使用活性氧(ROS)生成剂处理斑马鱼幼体,并发现其可触发核糖体损伤和ZAKα激活。作为反证,敲除ZAKα基因的斑马鱼幼体可以免受ROS诱导的病理影响,这可能是ZAKα敲除预防了核糖体毒性应激反应(RSR)诱导的程序性细胞死亡。

敲除ZAKα基因的斑马鱼幼体可以免受ROS诱导的病理影响

与此同时,ZAKα基因敲除小鼠可以防止高脂高糖(HFHS)饮食诱导的代谢适应不良的早期表现,包括血糖不耐受和肝脏脂肪变性,并且相比于正常小鼠更瘦、脂肪更少。此外,HFHS饮食喂养的小鼠肝脏表现出ZAKα激活的核糖体延伸动力学畸变,证明了核糖体毒性应激反应(RSR)在代谢调节中的重要作用。

ZAKα基因敲除小鼠对肥胖相关的代谢功能障碍有保护作用

最后,研究团队还发现,雄性小鼠的衰老还与ROS水平升高和代谢恶化有关,具体表现为血糖不耐受受损,随机肝脂肪变性和棕色脂肪组织“白化”。而ZAKα敲除小鼠则受到了强有力的保护,显著减缓了代谢衰老。

基于这些发现,研究团队探索出一条与肥胖和衰老相关的代谢信号通路——肥胖/衰老→ROS→p38/JNK→ZAKα(MAP3K)→RSR→代谢失调。

核糖体毒性应激反应(RSR)导致肥胖和衰老的代谢失调

综上所述,这项工作强调了ROS诱导的核糖体损伤是ZAKα的生理激活信号,是肥胖和衰老中代谢失调的基础。需要注意的是,ZAKα是这条信号通路的关键节点,因此,ZAKα可能是治疗肥胖和衰老相关代谢疾病的潜在药物靶点,值得进一步探索。

论文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf3208

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