当下，高脂高糖饮食风靡全球，肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖率也在世界各国持续飙升。据统计，全世界有19亿成年人超重、6亿人肥胖。更重要的是，肥胖还会进一步引发各种代谢疾病，例2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。因此，探究肥胖与代谢的分子机制，对于肥胖的预防和治疗十分重要。
2023年12月8日，哥本哈根大学健康老龄化中心的 Simon Bekker-Jensen 教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging 的研究论文。
该研究确定了一种分子机制，将活性氧（ROS）、一种名为ZAKα的应激激酶蛋白与核糖体功能的变化联系起来，并证明了ROS诱导的核糖体损伤是ZAKα的生理激活信号，同时也是导致肥胖和衰老相关代谢疾病的“罪魁祸首”。这些研究结果更深入地揭示了潜在的代谢信号通路，为肥胖症、衰老以及相关代谢疾病的治疗打开了新的大门。
生物需要能量才能生存，因此，生命体会不断优化对能量的获取、存储和使用的生物机制。在食物匮乏的条件下，脂肪是重要的储备能源，为人体提供了代谢灵活性。然而，现如今炸鸡、甜品和奶茶等高热量食物唾手可得，反而成为一种代谢负担，导致肥胖和代谢疾病的增加。
代谢失调的一个潜在驱动因素是活性氧（ROS），它的产生在肥胖和衰老中都会增加。活性氧升高有可能扰乱细胞的氧化还原平衡，损害蛋白质、DNA和RNA等生物大分子。但目前尚不清楚ROS升高如何在机体范围内扰乱代谢功能，其潜在机制可能涉及某些代谢信号通路的调节。
此前的研究表明，核糖霉素、抗生素和紫外线照射可以阻碍核糖体翻译过程，并导致核糖体毒性应激反应（RSR）。在这项发表于 Science 的研究中，研究团队发现，ROS是一种强大的RSR信号激活剂，它通过激活下游的p38/JNK/MAP3K并损害核糖体翻译。
ROS抑制核糖体翻译并激活核糖体毒性应激反应（RSR）
研究团队于是将研究重点聚焦于一种名为ZAKα的MAP3K应激激酶蛋白上。ZAKα通过两个C端结构域与核糖体结合，并被核糖体的停滞/碰撞等扰动激活，以此监测核糖体功能。
在理清各种线索后，他们推测这些反应是耦合的，并且以ROS为核心导致一系列生理和病理生物学转变。因此，研究团队尝试使用细胞、斑马鱼和小鼠模型研究ROS、ZAKα、RSR信号通路和代谢调节之间的潜在联系。
ROS诱导的ZAKa激活与核糖体的停滞/碰撞有关
研究团队首先在细胞模型中证实，ROS激活了核糖体毒性应激反应（RSR），这一过程与核糖体的停滞/碰撞有关。此外，体外翻译反应强调，这些相互作用主要是由可溶性翻译因子介导的，包括转移RNA（tRNA）。
紧接着，研究团队使用活性氧（ROS）生成剂处理斑马鱼幼体，并发现其可触发核糖体损伤和ZAKα激活。作为反证，敲除ZAKα基因的斑马鱼幼体可以免受ROS诱导的病理影响，这可能是ZAKα敲除预防了核糖体毒性应激反应（RSR）诱导的程序性细胞死亡。
敲除ZAKα基因的斑马鱼幼体可以免受ROS诱导的病理影响
与此同时，ZAKα基因敲除小鼠可以防止高脂高糖（HFHS）饮食诱导的代谢适应不良的早期表现，包括血糖不耐受和肝脏脂肪变性，并且相比于正常小鼠更瘦、脂肪更少。此外，HFHS饮食喂养的小鼠肝脏表现出ZAKα激活的核糖体延伸动力学畸变，证明了核糖体毒性应激反应（RSR）在代谢调节中的重要作用。
ZAKα基因敲除小鼠对肥胖相关的代谢功能障碍有保护作用
最后，研究团队还发现，雄性小鼠的衰老还与ROS水平升高和代谢恶化有关，具体表现为血糖不耐受受损，随机肝脂肪变性和棕色脂肪组织“白化”。而ZAKα敲除小鼠则受到了强有力的保护，显著减缓了代谢衰老。
基于这些发现，研究团队探索出一条与肥胖和衰老相关的代谢信号通路——肥胖/衰老→ROS→p38/JNK→ZAKα(MAP3K)→RSR→代谢失调。
核糖体毒性应激反应（RSR）导致肥胖和衰老的代谢失调
综上所述，这项工作强调了ROS诱导的核糖体损伤是ZAKα的生理激活信号，是肥胖和衰老中代谢失调的基础。需要注意的是，ZAKα是这条信号通路的关键节点，因此，ZAKα可能是治疗肥胖和衰老相关代谢疾病的潜在药物靶点，值得进一步探索。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf3208
