线粒体代谢决定了神经元发育的节奏
在胚胎发育过程中，事件的时间序列通常在整个进化过程中是保守的，但它可能发生在非常不同的时间尺度上，具体取决于所考虑的物种或细胞类型。与其他物种相比，人类大脑皮层的特征是神经元发育的时间相当长，需要数月至数年才能达到成熟，而小鼠只有几周的时间。由此产生的neoteny被认为是增强人脑功能和可塑性的关键机制。体外培养或异种移植到小鼠大脑中的人类和非人类皮质神经元沿着其物种特异性时间线发育。这表明物种特异性发育时间由细胞内在机制控制，但这些机制基本上仍然是未知的。
新陈代谢和线粒体是许多系统（包括发育中的大脑）细胞命运转变的关键驱动因素。在这里，研究人员测试了它们是否可以参与皮质神经元发育和人脑新生的物种特异性节奏。研究人员开发了一种遗传出生测年系统，以高时间和细胞分辨率标记新生神经元，并直接比较了人类和小鼠皮质神经元随时间的发育。因此，研究人员跨时间和物种分析了线粒体形态、基因表达、耗氧量和葡萄糖代谢。接下来，研究人员使用人类或小鼠神经元的药理学或遗传操作来增强或减少它们的线粒体功能，并确定对神经元发育速度的影响。
图 1.神经元发育过程中线粒体生物发生和动力学的种间差异
研究人员发现线粒体在新生神经元中的大小和数量本来就很低，然后随着神经元按照物种特定的时间表成熟而逐渐生长。而在小鼠神经元中，线粒体在 3 到 4 周内达到成熟模式，但它们仅在人类神经元几个月后才会这样做。
接下来，研究人员测量了人类和小鼠发育中的皮质神经元中的线粒体氧化活性和葡萄糖代谢。这揭示了线粒体功能成熟的物种特异性时间表，小鼠神经元显示线粒体依赖性氧化活性的增加速度比人类神经元快得多。研究人员还发现，人类皮质神经元表现出比同龄小鼠神经元更低的线粒体驱动的葡萄糖代谢水平。
最后，研究人员测试了线粒体功能是否影响神经元发育时间。研究人员对人类发育中的皮质神经元进行了药理学或遗传学操作，以增强线粒体氧化代谢。这导致神经元加速成熟，神经元提前几周表现出更成熟的特征，包括复杂的形态、增加的电兴奋性和功能性突触形成。对小鼠神经元的类似治疗也导致更快的成熟，而抑制小鼠神经元中的线粒体代谢导致发育速率降低。
图 2.神经元发育过程中线粒体代谢的种间差异。
研究人员的工作确定了线粒体和代谢发育的物种特异性时间模式，该模式决定了神经元成熟的节奏。使用代谢操作加速人类神经元成熟可能有利于基于多能干细胞的神经疾病建模，这仍然受到长期神经元发育的极大阻碍。加速或减缓神经元发育的工具可以测试神经元新生对大脑功能、可塑性和疾病的影响。
皮质神经元物种特异性代谢特性的差异可能会影响人脑新生性，这与先前关于发育中人类皮层中长达数年的有氧糖酵解的报道一致。长期以来，有氧糖酵解一直被认为是细胞增殖的标志，如在肿瘤发生期间。在这里，研究人员发现线粒体OXPHOS活性影响有丝分裂后神经元形态和功能发育的速度，并表现出物种差异。然而，TCA周期或其他尚待探索的代谢途径的改变也可能有助于确定神经元发育的时间。
图 3.神经元发育过程中代谢基因表达的时间模式。
线粒体发育的时间模式可能是观察到的代谢活动物种差异的重要因素。然而，在神经元发育的早期阶段观察到的线粒体功能差异也表明，来自不同物种的线粒体可能表现出数量或质量差异，而与它们的发育模式无关。解决这一问题很重要，因为线粒体和新陈代谢可能有助于其他情况下的发育时间，从生物钟的速度到心脏和胰腺细胞的成熟。
图 4.增加线粒体代谢加速人类神经元成熟。
加速人类神经元体外成熟可能有利于基于PSC的神经疾病建模，这仍然受到人类神经元发育缓慢的极大阻碍。相反，长期以来，人们一直认为人类神经元的延长发育在获得人类特定的认知特征方面具有积极作用。加速或减缓神经元发育的工具可以测试神经元新生对大脑功能、可塑性和疾病的影响。
原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4705
