世界卫生组织国际癌症研究所GLOBECAN数据显示，2020年甲状腺癌发病率在全球排名第9，其中75%的甲状腺癌患者为女性，确诊中位年龄为50岁左右。甲状腺癌也是16~33岁人群最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率也呈增加趋势。按组织学分类可分为分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌。
过去的5~10年甲状腺癌的治疗和护理模式的变化日新月异：国际上已开发了几种基于超声检查的甲状腺结节分层系统，以减少不必要的活检。低风险甲状腺癌微创手术方案探索临床具体应用，晚期甲状腺癌患者尝试全身疗法等等。在这些医疗技术快速进展的背景下，甲状腺癌的诊断、治疗和管理仍存在可提升的空间。
近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表甲状腺癌综述，重点阐述了甲状腺癌的诊断和管理策略，强调了甲状腺癌个体化治疗的重要性。
截图来源：The Lancet
01
甲状腺癌的诊断：首选超声检查，细针穿刺活检（FNA）效果可靠
可触及的甲状腺结节是甲状腺癌的表现之一，临床上30%~40%的患者触诊后被诊断为甲状腺癌。其他诊断途径包括：1）与甲状腺无关的影像学检查时发现，如颈动脉超声，颈部、脊柱和胸部横断面影像学检查；2）甲亢或甲减但未触及到结节的患者做甲状腺超声检查；3）甲状腺结节患者超声检查；4）初诊良性甲状腺结节，术后病理活检为甲状腺癌。
推荐将超声用于两类结节的初始评估，包括可触及的甲状腺结节或其他影像学检查发现的结节，在识别甲状腺结节数量、特征、恶性风险高危特征（如不规则边缘、点状回声等）方面敏感度较高。但需要提醒的是，临床上应注意合理使用超声诊断，避免不必要的检查。
FNA是公认诊断甲状腺癌的可靠、常用方式，不过快速进展的颈部肿块更适合用空芯针穿刺活检。多结节型甲状腺肿患者，需根据结节恶性风险来决定哪些结节需要活检，而非所有结节都做活检，如对于直径＜10 mm的甲状腺结节不建议活检。目前，国际上已有相关风险分层系统，如美国甲状腺协会、美国放射学会甲状腺成像和报告数据系统（ACR TI-RADS）、欧洲甲状腺成像和报告书记系统（EU-TIRADS）、修订版韩国甲状腺成像和报告系统（K-TIRADS）等，均可用于评估结节性质和是否使用FNA。
02
分化型甲状腺癌的治疗
分化型甲状腺癌患者均需开展遵循治疗前风险评估，包括体格检查、超声评估和细胞学检查。注意避免非必要或侵入性过强的治疗。初始治疗的选择应遵从侵入性小到大的顺序，包括积极主动监测、微创手术和外科手术。部分患者选择放射性碘治疗、甲状腺激素抑制和全身治疗的方式也可能是合理的。下图以乳头状甲状腺癌的初始管理流程为例进行说明：
低风险乳头状甲状腺癌患者，可能更适合主动监测病情策略
对于较小的低风险乳头状甲状腺癌，积极主动监测病情变化有时可作为即刻手术的替代方案。2019年发表的一项荟萃研究分析结果显示，对患者进行为期5年的主动监测，仅有5.3%的乳头状甲状腺癌有所进展，1.6%的患者有淋巴结转移，这两类人群在监测一段时间后手术，总生存期与立即手术的患者相比并无明显差异。因此，积极主动的监测病情变化可能更适合低风险的乳头状甲状腺癌患者。
理想状态下被监测的肿瘤应具备以下特征：
单病灶的乳头状甲状腺癌
大小达到10 mm
远离喉返神经和食管
无甲状腺外延伸、转移或侵袭的证据
在主动监测病情变化期间，患者可做颈部超声检查，包括评估甲状腺和颈部淋巴结的情况，以了解病情的进展情况。
无法手术，且可在高级别诊疗中心就诊的乳头状甲状腺癌患者，可能更适合微创手术策略
低风险疾病的治疗也可以考虑微创手术治疗，如超声引导射频消融、微波消融和激光消融等。这三种微创手术的机制略有差异，但在肿瘤选取标准、缓解方式和术后并发症方面基本类似。目前，多数医生比较认可的理想状态下选择微创手术的肿瘤应具备以下特征：
肿瘤＜10 mm
肿瘤距周围结构（如气管、食管和喉返神经）的距离＞5 mm
乳头状甲状腺癌
微创手术后常见的并发症为术中喉返神经热损伤导致患者暂时性声音嘶哑。从既往多项研究来看，微创手术治疗乳头状甲状腺癌有效且安全，但也要考虑到多数研究均为回顾性研究，且尚无相关研究对比微创手术与主动监测的差异。因此，超声引导下消融术仅适用于：不适合手术治疗或更中意微创手术且可在高级别诊疗中心接受治疗的乳头状甲状腺癌患者。
肿瘤直径在10~40 mm的低风险乳头状甲状腺癌，腺叶切除可作为全切的等效选择
外科手术仍然是对疑似或经细胞学诊断为分化型甲状腺癌的主要方式。历史上，甲状腺的最佳切除范围始终存在争议，如甲状腺腺叶切除和甲状腺全切。
相比于甲状腺腺叶切除的患者，全切患者的手术风险更高，患者可能面临喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、伤口并发症和终身需甲状腺激素替代治疗。过往，任何＞10 mm的分化型甲状腺癌首选甲状腺全切，但后续有研究表明，对于肿瘤直径在10~40 mm的无临床症状高危乳头状甲状腺癌患者，全切和腺叶切除后的复发率并无差异。
因此，2015年美国甲状腺协会和2019年欧洲医学肿瘤学会发表的甲状腺癌临床实践管理指南均建议：对于肿瘤直径在10~40 mm的低风险乳头状甲状腺癌，腺叶切除可作为全切的等效选择。与全切相比，腺叶切除具有并发症少、手术时间短、对甲状腺激素依赖性小等优势，临床上医生应在术前与患者充分沟通具体术式的优缺点，以及术后的治疗计划。
分化型甲状腺癌的术后干预，需充分评估风险和收益
分化型甲状腺癌患者行甲状腺全切术后，可能需要接受放射性碘治疗和甲状腺激素抑制治疗。放射性碘治疗可破坏残留的正常甲状腺组织，对于高危患者的益处已得到证实，但对于中低风险患者的益处尚存争议。左旋甲状腺素可抑制促甲状腺素，多用于降低分化型甲状腺癌患者的复发风险，但需要平衡患者用药的益处和风险，如低风险甲状腺癌患者获益较低，而对于合并有心血管疾病或骨质疏松的患者，用药风险可能超过获益。
03
晚期分化型甲状腺癌的系统治疗
过去的几十年，晚期分化型甲状腺癌治疗策略发生了重要变化。过往，一旦分化型甲状腺癌患者对放射性碘治疗无反应，则将面临“无药可治”的困境。而今，已有多种新疗法涌现。
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准8种针对晚期甲状腺癌患者的用药
美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）已批准2种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（甲苯磺酸索拉非尼和仑伐替尼）作为放射性碘难治性局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者的一线治疗方案
根据COSMIC-311试验结果，美国FDA和EMA批准卡博替尼作为放射性碘难治性分化型甲状腺癌的二线治疗
对于RET基因融合阳性放射性碘难治性甲状腺癌的患者，美国FDA批准赛哌替尼和普拉替尼，EMA批准赛哌替尼，作为索拉非尼、仑伐替尼或二者联用后疾病进展的二线治疗药物
04
甲状腺髓样癌的治疗
甲状腺髓样癌术前评估包含测量降钙素和癌胚抗原、检测RET原癌基因突变、影像学检查。外科手术是治愈早期甲状腺髓样癌的初始方式，尽管甲状腺全切联合双侧中央室清扫被认为是标准外科手术术式，但对于外侧室淋巴结清扫范围尚存争议。
2011年，多靶点酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼和卡博替尼被FDA和EMA批准用于治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。2022年，赛哌替尼和普拉替尼被FDA批准用于治疗晚期或转移性RET基因突变型甲状腺髓样癌，赛哌替尼也被EMA批准作为凡德他尼、卡博替尼或二者联用后疾病进展的二线治疗药物。
05
甲状腺未分化癌的治疗
甲状腺癌组织学变化是个连续的过程，从分化良好，到分化不良，再到未分化。甲状腺未分化癌属侵袭性实体瘤，特异性死亡率接近100%，患者临床症状多为快速进展和侵袭性颈部肿块。因此，建议由具有甲状腺未分化癌治疗经验的中心开展多学科综合治疗。甲状腺未分化癌患者的初始治疗需考虑：
原发性肿瘤能否切除？
能否采用靶向治疗？
BRAF基因是否突变？
鉴于多数患者确诊时多已为疾病晚期，全身治疗是首选治疗方式。高达45%的甲状腺未分化癌患者存在BRAF V600E基因突变，可考虑使用达拉非尼和曲美替尼。ROAR队列研究2期临床试验，观察了36例接受达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF V600E基因突变的不可切除或转移性甲状腺未分化癌的效果，中位随访11.1个月后，总缓解率为56%，中位无进展生存期为6.7个月，总生存期为14.5个月。正在进行中的NCT04675710临床试验尝试探索联合帕博丽珠单抗、达拉非尼和曲美替尼作为术前新辅助治疗BRAF V600E基因突变的甲状腺未分化癌的作用。此外，一项对135例接受免疫治疗联合达拉非尼和曲美替尼治疗甲状腺未分化癌的回顾性队列研究，取得了令人欢欣鼓舞的研究结果。
基因分析也在寻找其他药物靶点，如RET、ALK、NTRK基因融合等。但对于无靶向基因突变的甲状腺未分化癌患者，治疗的选择仍然非常有限。不过，相信随着更多新的治疗方式的出现，将有更多的患者受益。
06
总结与未来展望
全球范围内，甲状腺癌的发病率呈现持续上升的趋势，整体死亡率较为平稳，可能与不合理的诊断有关。目前，国际上已有多个甲状腺结节风险的分层系统，可用于辅助合理进行甲状腺超声检查，对患者开展个体化的管理。已经开展探索的非手术治疗方案，如主动监测和微创手术，在部分患者群体中显示出较好的应用效果。
随着甲状腺癌的分子特征和新型靶向治疗的发展，将有望改变甲状腺癌治疗现状，这也对甲状腺癌的临床实践指南的制定提出了更高的要求。相信未来以人群为基础的临床试验也会越来越多，甲状腺癌患者可选择的管理策略会越来越多，更多的甲状腺癌患者将有望得到及时有效的治疗和干预，改善预后，延长寿命。
参考资料
[1] Chen DW, Lang BHH, McLeod DSA, et al. Thyroid cancer. Lancet. 2023 Apr 3:S0140-6736(23)00020-X. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00020-X. Epub ahead of print. PMID: 37023783.
[2] Pembrolizumab, Dabrafenib, and Trametinib Before Surgery for the Treatment of BRAF-Mutated Anaplastic Thyroid Cancer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04675710?cond=NCT+04675710&draw=2&rank=1
