超级详细,10大免疫治疗相关不良反应特征、分类及处理原则汇总!

免疫治疗被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式。免疫检查点抑制剂(ICIs)适应证发展迅速,随着国内被纳入医保,已有大量肿瘤患者从中获益,但ICIs相关毒性的出现导致了肿瘤患者非预期死亡率增加,降低了患者的生存时间,因此也带来了新的临床问题和新的挑战。


01

免疫治疗不良反应特征及分类

临床上,由于ICIs独特的作用机制导致不良反应事件发生,称为免疫相关不良事件(irAEs),机制并不完全清楚。


脏器为主导,发生率各不相同

irAEs的临床范围很广,以脏器表现为主导,几乎每个器官系统都可能受到影响,最主要的毒性集中在与免疫相关的器官上,如肠道、皮肤、甲状腺和肝脏,肝脏是免疫细胞蛋白的生产地容易受到攻击。

不同类型的检查点抑制剂不良反应的发生率可能不同。

相关数据显示,CTLA-4抑制剂的≥3级的不良反应高于PD-1抑制剂(31%比10%),PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂不良反应发生率相当。CTLA-4抑制剂在肠炎、垂体炎和皮疹更常见,而PD-1抑制剂在肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风中更常见。

当然,在不同癌种不良反应的类型也不同。

研究发现,黑色素瘤患者有更高的消化道、皮肤毒性、关节炎和肌痛生,而肾癌患者常发生肺炎和呼吸困难。

总体来说,大部分免疫相关不良反应为轻度,Ⅲ~Ⅳ度免疫相关的毒性反应发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。


不良反应分类众多

目前的常见毒性以皮肤、肺脏、内分泌系统、消化系统等为主。

内分泌毒性:可表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、下垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全。发生率约10%;

皮肤毒性:瘙痒或斑丘疹、白癜风、滤泡性或荨麻疹性皮炎、红斑/苔癣性皮疹、Sweet综合征、全层坏死松解症、Stevens Johnson综合征。皮肤毒性发生率约17%,3~4级毒性反应发生率2%;

肺毒性:可表现为非感染性肺炎如肺结节病和弥漫性肺泡炎等。发生率约3%,Ⅲ~Ⅳ级毒性1%;

肝毒性:肝炎、转氨酶升高。肝炎发生率约3%,3~4级毒性反应发生率1%;

胃肠毒性:可表现为结肠炎、小肠炎、肠穿孔。胃肠毒性发生率约2%,3~4级毒性反应发生率1%;

胰腺毒性:主要表现为胰腺炎;

骨关节与肌毒性:可表现为神经炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、肌无力综合征、肌炎、关节炎,关节痛;

输液反应:可表现出一些固定的症状,如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速,也包括需要紧急处理的过敏性反应;

血液学毒性:表现为血细胞减少,贫血、粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为9.80%、2.80%和0.94%。

当然,除了以上这些不良反应,各种罕见不良反应也是五花八门。

一些文献报道的毒性类型有嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎、前庭功能障碍、化脓性汗腺炎、间质性肉芽肿性皮炎、获得性全身脂肪营养不良(AGL)、弥漫性肺泡出血(DAH)、气管支气管软骨炎、嗜酸性气道炎症、急性冠状动脉综合征、IgA肾病、肾小球肾炎、无菌性膀胱炎、附睾炎、大脑淀粉样血管病变脑干脑炎、嗜睡症、凝血障碍、获得性巨核细胞血小板减少症、视网膜血管炎、角膜穿孔、Vogt-Koyanagi-Harada综合征样改变等个案报道,尚未形成诊断和分级标准。

因此,在临床上应充分了解irAEs类型,对于一些少见和罕见类型的irAEs,可借助个案报道病例了解,以提高诊断效率。


02

整体原则要牢记

自2016年以来,国内外的一些肿瘤专科学会都制定了ICIs相关的毒性诊治指南和专家共识。

一般而言,根据分级标准,1~2级不良反应患者如无症状或症状轻微,无需住院治疗;3级不良反应患者若症状显著或症状持续加重,需住院治疗;4级不良反应患者出现威胁生命的症状或体征时,需考虑收入重症监护病房治疗。

临床上针对免疫相关不良反应最常用的是激素类药物,激素替代疗法使用时应遵循“早期、足量、足疗程”的原则给药。

但是对3~4级毒性,如足量糖皮质激素应用48~72 h后没有改善,需要考虑存在类固醇抵抗的可能性。

另外,需要注意的是,无需采取激素预防措施,因为目前尚无证据表明ICIs治疗期间预防性应用糖皮质激素能降低ICIs毒性的发生!


03

不同脏器毒性处理原则汇总

①皮疹:轻度皮疹可继续免疫治疗,推荐局部润肤剂、口服抗组胺类药物、中等强度,局部糖皮质激素外用治疗。

内分泌毒性最常见的两种免疫相关反应是:急性垂体炎和甲状腺疾病或甲状腺功能异常。

②甲状腺功能减退:轻度无症状者暂勿需治疗,可继续免疫治疗;有明显症状者可给予左旋甲状腺素替代治疗,同时继续免疫治疗。

③垂体炎:一旦评估合并垂体炎,应暂停免疫治疗直至急性症状缓解;如果伴有临床症状,可予甲泼尼龙/泼尼松1~2mg/(kg·d)。

④肝毒性:AST或ALT<3倍正常值上限(ULN),总胆红素<1.5倍ULN,继续免疫治疗,密切观察;AST或ALT3~5倍ULN,总胆红素1.5~3倍UL,暂停免疫治疗,给予0.5~1.0mg/(kg·d)泼尼松口服;AST或ALT≥5倍ULN,总胆红素≥3倍ULN,永久停用免疫治疗,并静脉使用甲泼尼龙1~2mg/kg。

⑤肺毒性:无症状、局限于单个肺叶或<25%的肺实质,需密切随访并恢复免疫治疗;如出现新的症状、多个肺叶且达到25%~50%肺实质,暂停免疫治疗,静脉滴注甲泼尼龙1~2mg/(kg·d),不能完全排除感染者考虑经验性抗感染治疗。

⑥心脏毒性:无症状,伴心肌酶升高、心电图异常,建议1~2mg/(kg·d)泼尼松;有心力衰竭症状,甲泼尼龙1g/d,3~5d,若24h内无好转,加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。

⑦输液反应:轻微或中度的输液反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液;严重的、危及生命的输液反应推荐参考各机构输液反应指南快速处理;3或4级输液反应患者建议永久停药。

⑧血液毒性:以粒细胞减少的不良反应均为3~4级,所有患者均应停用ICIs,同时给予糖皮质激素和粒细胞集落刺激因子(G-CSF);ASCO指南认为,出现Hb<100 g/L时即可启动糖皮质激素治疗,对于合并心脑血管疾病的患者,建议输血维持Hb≥70 g/L;大部分轻中度血小板减少患者停用ICIs后可自行恢复。

⑨肾毒性:发生较早,通常发生在ICI治疗开始后2~3个月内,当肌酐升高≥3倍正常上限、或有任何肾衰竭相关的代谢表现时即为重度,应永久性停止ICI治疗,视情况给予1~2 mg/(kg·d)泼尼松或甲基泼尼松龙,并依据病情适当考虑加用硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯。

⑩神经系统毒性:出现ICI相关性脑炎和无菌性脑膜炎,经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦)及抗生素治疗;对于轻中度患者,需暂停ICI及使用0.5~1 mg/(kg·d)泼尼松或甲基泼尼松龙,生活不能自理及危及生命的重度患者需永久性停用ICI。

ICIs的广泛应用极大改善了肿瘤患者的预后,但其潜在的irAEs风险不容小觑。临床应引导患者客观看待ICIs相关的毒性风险,提高对ICIs毒性的关注,及时就诊,以便早诊断,早治疗,避免发展成严重的irAEs,危及生命。


参考资料:

1.中国医师协会呼吸医师分会,中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议[J].中华医学杂志,2022,102(24):1811-1832.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20211221-02842.

2.宋岩.免疫治疗相关不良反应及处理[J].肝癌电子杂志,2021,8(01):35-38.

3. 樊剑,周慈航,周小丹,于曼丽.免疫检查点抑制剂相关心脏毒性及其防治研究进展[J].海军军医大学学报,2022,43(12):1445-1450.

4. 金相红,张炎,庄俊玲.免疫检查点抑制剂相关血液学毒性的诊治进展[J].临床内科杂志,2023,40(02):73-78.

5. 孙丽,刘臻,张述.免疫检查点抑制剂相关的严重罕见毒性研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2021,28(16):1274-1278.

版权声明:本站所有资讯内容,如无特殊说明或标注,均来源互联网。如若本站内容侵犯了原著者的合法权益,可联系本站删除。
免责声明:本文旨在传递生物医药最新讯息,不代表生物之家网站立场,不构成任何投资意见和建议。本文也不是治疗方案推荐,如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

本文链接:http://swzj.com/immunology/914.html