蛋白质稳态（proteostasis）是指细胞内蛋白质的合成、折叠、修复、降解和运输等过程的平衡状态，保证细胞内蛋白质的数量、构象和功能处于稳定的状态。蛋白质稳态对于维持细胞的正常功能、细胞增殖和生存具有重要作用。蛋白质稳态的维持依赖于多种分子机制，当这些分子机制失衡时，可能导致细胞的功能紊乱、代谢紊乱、增殖异常和凋亡等生理和病理过程的发生。
在这些分子机制中，细胞能否及时通过泛素-蛋白酶体途径和自噬途径等机制，将损坏、无用或错误折叠的蛋白质降解，将影响细胞走向衰老的进程，甚至在宏观上，能够影响生命体的健康与寿命。
干细胞作为一类能够持续自我更新和分化为其他不同种类细胞的特殊细胞，能否维持蛋白质稳态，对于生命体尤为重要。3月21日，发表于Cell Stem Cell的一项研究“Hematopoietic stem cells preferentially traffic misfolded proteins to aggresomes and depend on aggrephagy to maintain protein homeostasis”指出，造血干细胞（Hematopoietic stem cells，HSC）清除错误折叠蛋白的途径与大多数细胞不同，且该途径会随着年龄增长而失调，加强这一途径则可以帮助预防衰老相关的疾病。
图1 研究成果（图源：[1]）
研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授Robert Signer博士表示：“干细胞的寿命比普通细胞更长，这使得它们将采用不同的机制来维持蛋白质稳态。”比如，先前的研究表明，包括HSC在内的干细胞合成蛋白质的速度比其他细胞类型慢得多，这使得它们能够在这个过程中减少犯错的可能。
然而，蛋白质受损或出现折叠错误是不可避免的，如果这些蛋白质持续积累，将会对细胞产生毒性。在大多数细胞中，这些蛋白质会通过泛素-蛋白酶体途径降解，在被泛素标记后被运输到蛋白酶体中，分解成为细胞能够重新利用或代谢掉的短肽或氨基酸。但是在这项最新的研究中，研究人员发现，HSC中蛋白酶体的活性特别低，而一般细胞用于应对压力的自噬途径的活性则较高。
那么，干细胞是通过何种方式清理内部的“垃圾”蛋白质的呢？
通过一系列后续实验，该团队发现HSC使用了一套名为聚集自噬（aggrephagy）的特殊系统。在这套系统下，受损和错误折叠的蛋白质首先被集中运输到一个名为聚集体（aggresome）的特殊区域，随后，它们被溶酶体降解。
Signer博士表示：“这套系统的特殊之处在于，一般而言它被认为只在面对极端压力的情形下才会被采用，然而在干细胞中，它则是正常生理状态下默认采用的通路。这说明干细胞‘及其重视’压力的应对，这使得它能够保持健康和长寿。”
作者认为，干细胞之所以要采用这个不同于一般细胞的系统，是因为普通细胞更需要持续地循环利用氨基酸来构建新蛋白质，但干细胞则没有这样的需求。干细胞更可能是将受损的蛋白质长时间地储存在自己的“资源仓库”中，以备不时之需，比如受损时或需要再生时。
研究人员随后发现，虽然几乎所有的年轻干细胞都存在聚集体，但当干细胞衰老至某一进程时，聚集体近乎完全消失了。作者认为，干细胞在衰老过程中无法有效破坏错误折叠的蛋白质可能是导致其功能下降和由此产生的与年龄相关的疾病的关键因素。
“如果我们能够提高干细胞维持聚集自噬通路的能力，我们将能够在衰老过程中使干细胞保持在一个更健康的状态，并减轻血液和免疫紊乱的可能性。”Signer博士说。
作者怀疑，其他类型的干细胞，以及神经元等长寿命细胞，也有类似的严格调节蛋白质稳态的需求，这暗示开发促进这一途径的疗法可能多多种器官和疾病都是有益的。
参考资料：
[1]Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, et al. Hematopoietic stem cells preferentially traffic misfolded proteins to aggresomes and depend on aggrephagy to maintain protein homeostasis. Cell Stem Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.010
[2]https://today.ucsd.edu/story/to-ward-off-aging-stem-cells-must-take-out-the-trash
