在很多科幻电影中，人类能够脱离母体在充满营养液的玻璃罐子中发育长大。现如今，这些电影中的桥段正逐渐变成现实：没有精子、卵子，无需受精、子宫，就能“创造”出人类胚胎。
近期，由英国剑桥大学和加州理工学院的 Magdalena Zernicka-Goetz 领导的研究小组，使用人类干细胞构建出合成人类胚胎，这些合成胚胎包含能够形成胎盘、卵黄囊和胚胎本身的细胞，并且与人类发育早期的自然胚胎较为相似，这种合成人类胚胎为研究胚胎发育的后期阶段提供了新“工具”，有望帮助科学家更加深入地探索自然胚胎发育过程中器官和组织的形成方式。
目前，这项研究已经以“Transgene directed induction of a stem cell-derived human embryo model”为题发表在预印本平台 bioRxiv 上。
（来源：bioRxiv）
前不久，Magdalena Zernicka-Goetz 在国际干细胞研究学会年会上介绍了此次围绕合成人类胚胎的研究工作。“我们可以通过对胚胎干细胞进行重编程来构建类似人类胚胎的模型，即合成人类胚胎，并且将这种合成胚胎培养到相当于自然胚胎 14 天发育的阶段。”她说道。
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基于干细胞构建人类合成胚胎
开展这项研究的初衷，是为了让科学家们更好地探索人类胚胎发育的初期阶段，即所谓的“黑匣子”期。长期以来，对人类胚胎的研究需要遵循一项指导原则，即在实验室中培养人类胚胎不得超过 14 天，即“14 天规则”，而且这在许多国家被法律强制执行。
这意味着，科学家在实验室中培养自然人类胚胎的法定期限只有 14 天，想继续研究胚胎发育的后期阶段，则需要通过查看妊娠扫描和捐赠用于研究的胚胎以进一步探索发育过程，或是使用动物胚胎来进行研究，然而很大程度上动物胚胎难以反映人类胚胎的发育过程。
其实，Magdalena Zernicka-Goetz 团队在去年 8 月份便已使用小鼠干细胞构建出小鼠胚胎模型，并且培养这些小鼠合成胚胎直至心脏、大脑等器官发育形成的阶段。目前，这项研究已经发表在 Nature 上。
（来源：Nature）
从那时起，围绕把“小鼠胚胎模型”转变为“人类胚胎模型”的研究也已经启动。
在这项新研究中，合成人类胚胎都是由单个胚胎干细胞生长发育而来，达到了发育里程碑 —— 形成原肠胚。原肠胚是具双胚层或三胚层的动物胚胎，由囊胚发育而来，是动物胚胎发育的一个重要阶段。
在这个阶段，胚胎还没有跳动的心脏、肠道或大脑，但已经出现了原始细胞，如卵子和精子的前体细胞。“我们的人类模型是一个三谱系人类胚胎模型，且完全是由人类胚胎干细胞培育而来，这是迄今为止最先进的人类胚胎模型。”Magdalena Zernicka-Goetz 表示。
“如果能够使用干细胞构建合成胚胎来模拟正常的人类胚胎发育，并获得大量关于如何开始发育、可能出现何种问题等信息，那么就无需使用真实的人类早期胚胎进行研究。”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的干细胞生物学和发育遗传学专家 Robin Lovell-Badge 说道。
“然而，相较于自然胚胎，这种合成胚胎模型在研究发育方面仍然有局限性，它不能替代自然胚胎，而是作为研究关键发育阶段特定组织分化的一种补充工具。”Magdalena Zernicka-Goetz 指出。
这项研究还有一个重要问题悬而未决，即在理论层面这些合成胚胎是否有潜力发育成活。先前研究发现，虽然基于小鼠细胞培育而来的合成胚胎与天然胚胎几乎相同，但当被植入雌性小鼠子宫时并没有发育成活体动物。
（来源：Cell Stem Cell）
据悉，今年 4 月，由中国科学院和清华大学组成的联合团队，利用食蟹猴胚胎干细胞构建出食蟹猴类囊胚（合成猴胚胎），全面探究和评估了这种合成胚胎在体内和体外的发育潜能，并首次将非人灵长类的合成胚胎在体外培养至着床后原肠胚时期。目前，这项研究工作已经发表在 Cell Stem Cell 上。
经过长时间的体外培养，这些合成猴胚胎发育成具有卵黄囊、绒毛膜腔、羊膜腔、原条和连接蒂等结构的胚盘；将其移植到成年母猴子宫后，他们发现可以检测到早期妊娠囊出现，然而，最终没有发育成活体动物。对此，研究人员表示尚不清楚导致无法发育成活体动物的障碍是技术原因，还是有更深层次的生物学原因。
有业内人士表示，这表明培育的合成胚胎并没有完美复制出自然胚胎，可能是这种基于干细胞的合成胚胎缺少来自卵子的一些重要组分。
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伦理层面现阶段仍然存在挑战
除了 Magdalena Zernicka-Goetz 团队，开展类似研究的还有来自以色列魏茨曼研究所干细胞生物学家 Jacob Hanna 团队。
2022 年 8 月，Jacob Hanna 和团队也采用了类似的方法，基于小鼠胚胎干细胞构建出合成胚胎模型，然后将其置于“人造机械子宫”中进行培养，这种小鼠合成胚胎与自然胚胎非常相似，拥有一颗跳动的心脏、胎盘、卵黄囊，以及形成中的血管组织等。目前，这项研究已经发表在 Cell 上。
（来源：Cell）
值得注意的是，他们培养小鼠合成胚胎所使用的“人造机械子宫”是基于该团队先前的一项研究成果。早在 2021 年 3 月，他们构建了一种机械子宫，在体外维持小鼠自然胚胎存活 6 天，并且胚胎的发育经历了原肠胚前期到器官发生晚期的关键阶段。相关研究已经发表在 Nature 上。
（来源：Nature）
而在新研究中，这个机械子宫培养小鼠合成胚胎生长发育超过一周（几乎是小鼠妊娠时间的一半）的时间，并且，合成胚胎与自然胚胎在形态和基因表达等方面都较为相似，通过分析其在不同组织中的基因表达，他们发现合成胚胎与自然胚胎相似度达 95%。
“这项工作可以减少动物试验，并最终为人体移植的细胞和组织的新来源铺平道路，比如未来有望将白血病患者的皮肤细胞转化为骨髓干细胞来治疗白血病。”Jacob Hanna 表示。
值得一提的是，Jacob Hanna 已经创立了一家名为 Renewal Bio 的生物技术公司，专注于探索和测试人类合成胚胎的潜在临床应用，即通过模拟人类胚胎的早期阶段，来获得各种器官或组织用于进行移植。
据了解，Renewal Bio 已经在以色列获得了这项新研究的伦理许可，而且在美国和英国等国家也获得了许可。“在以色列以及美国、英国等许多其他国家，使用人类诱导多能干细胞进行此操作是合法的，并且我们获得了伦理批准，这为‘胚胎的使用’提供了一种伦理和技术上的替代方案。”Jacob Hanna 说道，“需要特别强调的是，我们培育的这种‘合成胚胎’只是一个胚状体，它不是真正的胚胎，因为它并不具备发育成为活体的能力，至少在被移植到雌性小鼠子宫中时没有。”他补充说。
事实上，相较于合成动物胚胎，合成人类胚胎的研究在科学层面更有吸引力，但在伦理层面也更具有挑战性。比如，Magdalena Zernicka-Goetz 团队最新的研究成果也引发了一些伦理和法律问题，因为包括英国在内的很多国家都不允许实验室培育人类胚胎。
然而，在一些国家和地区，合成人类胚胎并不被定义为自然人类胚胎，因而也就不受到“14 天规则”的法律约束，也就意味着，可以在实验室中培育这种合成人类胚胎超过 14 天时间，以更好的研究人类胚胎发育的后期阶段，规避了使用自然人类胚胎所面临的伦理挑战。
“随着基于干细胞的合成胚胎技术的发展，‘合成胚胎’和‘自然胚胎’的界限也会变得越来越模糊，但总会存在一个灰色地带，因此我们需要团结起来，决定界限在哪里并定义什么是伦理层面可以接受的。”凯斯西储大学医学院发育生物学家 Paul Tesar 指出。
对此，伦敦弗朗西斯·克里克研究所的 James Briscoe 表示，“在开展人类合成胚胎的研究之前，讨论如何更好地规范这项工作至关重要。合成人类胚胎在短期内应用前景非常有限，我们对人类胚胎的了解远少于小鼠胚胎，将小鼠的这些发现转化为人类还有很长的路要走，但现在正是考虑伦理和法律框架的好时机，以规范人类合成胚胎的研究和使用并更新现行法规。”
参考资料：
1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.15.545082v1
2.https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3
3.https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.009
4.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028
5.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3
6.https://www.theguardian.com/science/2023/jun/14/synthetic-human-embryos-created-in-groundbreaking-advance
7.https://www.theguardian.com/science/2022/aug/03/scientists-create-worlds-first-synthetic-embryos
8.https://www.renewal.bio/home
