我国是世界肝癌大国，每年肝癌新发病例占全球的55%，发病率位居恶性肿瘤的第四位，死亡率居第二位。超过75%的肝癌可归因于乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、吸烟、饮酒、代谢性疾病和黄曲霉素污染等，且确诊时常常已是晚期，伴肝内或肝外转移，无法手术根治。晚期肝癌对放化疗不敏感，严重危害患者生存与健康。
在肝癌诊疗中化疗所占比重较低，目前尚无有效临床试验证据表明单药化疗可以改善晚期HCC患者的生存。
索拉非尼上市开启肝癌靶向药时代，上市十余年，成为晚期肝癌的一线治疗的标准，已有多项研究表明索拉非尼联合化疗可进一步提高晚期HCC患者疗效。其他多靶点激酶抑制剂如仑法伐替尼、瑞戈非尼、安罗替尼及阿帕替尼等均在晚期肝癌的一、二线用药中显示出良好的疗效。
特别是在免疫时代大热的当前，免疫检查点抑制剂更是显示出优异的表现。2023肝癌NCCN指南中，晚期肝癌一线治疗方案新增“信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物”方案、“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗”方案及“度伐利尤单抗联合替西木单抗”方案等，为晚期肝癌患者的药物治疗带来更多更有效的选择！
中医药地位不减
不过，靶向药物及免疫药物不良反应较大，部分患者会因不良反应而不得不减量停药，不能接受足疗程足剂量的抗肿瘤治疗。
中药作为中国的瑰宝，在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。中医中药治疗肝癌，在消除癌细胞、缓解症状、改善西医治疗的毒副作用及提高生活质量、延长生存期方面，具有独特的优势。
华蟾素是我国传统中药材中华大蟾蜍阴干皮经提取加工制成的灭菌水溶液,在我国广泛应用于肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。临床研究表明，华蟾素对预防和治疗原发性肝癌具有较好的疗效，在预防乙型肝炎向原发性肝癌转变、稳定或部分缩小肝癌病灶、减轻不良反应和提高患者生活质量等方面发挥着独特的优势,其抗肿瘤作用主要与诱导细胞凋亡有关。
《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》强调了在原发性肝癌诊疗过程中“中西医结合”的重要性。在指南中，华蟾素联合解毒颗粒方案已被用于肝癌手术切除后的辅助治疗，并将该治疗作为证据等级2的B级推荐，肯定了以华蟾素为代表的中成药在肝癌辅助治疗中的作用与价值。
创新中药-阿可拉定
2022年1月10日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC），患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
这是全世界范围内在肝癌领域第一个以采用外周血复合生物标志物筛选富集人群的临床研究结果作为主要审批依据的药物。这一获批为中国不可切除的晚期肝细胞癌治疗注入了新的力量，为患者带来新的希望。
阿可拉定是一种从中药淫羊藿中提取的经酶解产生的单分子药物，具有多靶点抗炎症及抗肿瘤免疫调节生物学活性。
淫羊藿又名仙灵脾，是一味常用的中药，具有补肾壮阳的作用。白细胞介素-6(IL-6)/JAK/STAT3信号通路、MDM2蛋白信号通路在调节肿瘤抗炎和免疫的复杂网络中具有多重调节作用。这些途径与晚期HBV相关肝癌的慢性炎症、肿瘤进展程度和免疫耐受特别相关。淫羊藿素就是通过调节IL-6/JAK/STAT3信号通路及下调MDM2蛋白信号通路等抑制肿瘤生长从而发挥作用。
疗效及安全性双优！
阿可拉定的获批主要是基于一项由临床肿瘤学家孙燕院士和东部战区总医院秦叔逵教授牵头领导、28家研究中心共同开展的临床研究，研究共纳入283例既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分配接受阿可拉定和华蟾素治疗，通过评估阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性。
结果表明，阿可拉定显著改善身体状况差的乙肝病毒相关晚期肝细胞癌患者的总生存期，与华蟾素对比，在富集人群中，中位生存期（mOS）达到13.54个月，显著高于华蟾素组的6.87个月(HR=0.43, p=0.0092)，死亡风险降低57%。另外，阿可拉定的不良反应发生率和3级以上不良反应事件发生率均低于对照组，并且未出现导致死亡的不良反应事件，表现出更好的安全性。
纳入指南
作为中药创新产品，阿可拉定获得国家“十一五”“十二五”和“十三五”重大专项资助。对于预后差的、复合生物标志物富集的晚期 HCC 患者，阿可拉定一线治疗的临床疗效确切、OS 显著延长、死亡风险显著降低和生活质量显著改善，且具有良好的安全性。
因此，《CSCO肝癌诊疗指南（2022版）》正式将淫羊藿素软胶囊纳入晚期肝癌一线治疗推荐药物目录（Ⅰ级专家推荐）。国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》也将淫羊藿素软胶囊作为推荐方案。
这些更新为 HCC 患者提供了更多、更优的治疗选择，使患者长远获益。未来在联合其他免疫治疗手段在治疗膀胱癌、胰腺癌、胆管癌等重大疾病上等方面值得进一步探索，未来可期！
参考文献：
1.田雨萌,韩涛,赵明芳.晚期肝癌药物治疗进展[J].实用药物与临床,2023,26(01):72-78.
2.曾华婷,郭健,陈彦.淫羊藿素药理作用及其新型给药系统的研究进展[J].中草药,2020,51(20):5372-5380.
原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J].中华普通外科学文献(电子版),2022,16(02):81-96.
3.王晓昊,李虎,张露等.CSCO《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》内科治疗部分研读[J/OL].中国普外基础与临床杂志:1-5[2023-04-13].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1505.R.20230209.1246.004.html.
