十年前，美国最高法院认为基因序列，即使是从人体中分离出来的，也是自然界的产物，没有资格申请专利。
十年后的今天，业界人士对最高法院的这一判决和其他最近的专利资格案件的结果是否有利于基因测试和精准医疗创新并不认同。许多人指出，考虑到基因检测行业的巨大增长和精准药物的稳定进度，可以认为这些决定刺激了健康的竞争，并以本来不可能的方式缓解了患者的使用。但分子诊断和生物技术行业的从业人员有不同的看法，他们认为这些决定使他们在哪些产品符合专利条件以及哪些专利可以执行方面更加不确定，这导致投资正在减少。虽然似乎没有人说他们想回到可以为基因广泛申请专利的时代，但有些人正在支持一项法案，允许孤立的基因序列再次具有专利资格。
2009年，美国公民自由联盟和公共专利基金会代表癌症患者、病理学家和遗传学专家提起诉讼，指控Myriad Genetics公司对两个基因BRCA1和BRCA2持有的专利权是违宪的，根据美国专利法是无效的，因为它们是自然产品。美国专利法第35章第101节允许为任何新的和有用的工艺、机器、制造品或物质组成，或对这些发明的任何改进申请专利，但法院一直认为科学研究的基本工具，自然规律、自然现象和抽象概念，不能申请专利。
2013年6月13日，最高法院在Association for Molecular Pathology v Myriad Genetics一案中一致决定，发现自然发生的基因序列及其与体内其他遗传物质的裂解和分离不属于有专利价值的创造性活动。然而，法院认为，通过合成工艺改变基因序列以创造自然界中不存在的分子，如互补DNA，是有专利资格的。
该裁决宣布Myriad公司关于BRCA1/2基因分离形式的最广泛的专利要求无效，该公司自1996年以来一直利用这些专利来垄断对增加携带者乳腺癌、卵巢癌和其他癌症风险的突变的检测。在法院做出裁决后的几个小时内，相互竞争的实验室宣布他们正在推出测量BRCA1/2基因突变的基因测试。但是，法院的裁决影响的不仅仅是Myriad公司对这两个基因的专利。该判决作出时，测序成本正在迅速下降，该领域已经从单基因测试转向由第二代测序技术辅助的多基因检测组合；判决作出后，基因测试行业以惊人的速度增长。
从2015年到2022年，健康技术公司Concert Genetics估计，市场上的基因测试数量从66,000个增长到175,000个；多基因检测组合在这段时间内从近6900个增长到11,600个。检验的价格已经从4000美元左右，这是Myriad公司在2013年仅评估BRCA1/2的清单价格，当时它是唯一的商业检验供应商，到今天一些实验室向患者收取几百美元的自费检验费，以衡量疾病相关基因的小组。
病理学家、AMP专业关系委员会（AMP是起诉Myriad的团体之一）主席Eric Konnick说：“自2013年以来，分子病理学领域已经蓬勃发展，如果公司、大学或其他机构持有专利，让他们对基因序列进行测试垄断，这种增长就不可能实现。”
Invitae首席医疗官Robert Nussbaum说：“基因测试的创新状况非常高，确实已经将获取的机会普及到了十年前无法想象的程度。在Myriad案之后，由于没有不必要的专利的束缚"，基因研究已经开始发现新的基因-疾病关系，而且多基因检测组合、全外显子组和全基因组测序测试和多基因风险评分越来越多。”
几千个实验室和机构，甚至Myriad，都在ClinVar等公共数据库中分享遗传变异的数据，导致变异分类的改进，这在NGS方法和结果报告的标准化方面取得了积极进展。美国食品药品管理局（FDA）继续批准更多的分子靶向药物、自体CAR-T细胞疗法和罕见疾病的基因疗法，所有这些都是在生命科学领域对疾病的基因组基础的不断理解中发展起来的。
Nussbaum和其他人指出，由于中国的研究人员对SARS-CoV-2病毒基因组进行了测序并公布了数据，这使得世界各地的实验室和制药商能够迅速开发COVID-19测试和关键疫苗，“如果像COVID-19病毒基因组序列这样的自然发生的产品有专利资格，那么利用病毒基因组序列的诊断测试的快速发展很可能不会发生。”
根据美国政府问责局的报告，从2020年2月到2021年12月，FDA收到了约3400份COVID-19测试的紧急使用授权请求，平均每月150份请求。Konnick引用这些统计数据作为大流行期间创新的衡量标准，并表示，如果有人为SARS-CoV-2病毒基因组序列申请专利，美国很可能就不会有过去三年的测试能力。
相比之下，分子测试公司Caris Life Sciences的总裁兼CSO David Spetzler认为，市场上基因测试的数量并不是Myriad案之后创新的一个很好的指标，因为可能大多数上市的测试都是测量大家都知道的生物标志物，“检测KRAS或EGFR的新测试并没有创新。也许你可以做得更快或更便宜，但它的临床效用已经众所周知，而且已经确立。”
Caris公司提供全外显子组和全转录子组测序，以及两种由人工智能驱动的分子特征，可以识别原发肿瘤并预测转移性结直肠癌患者是否会对化疗产生反应。在最高法院对Myriad案和其他专利资格案作出裁决后，Spetzler说Caris公司有一些最重要的专利被宣告无效。基于推进科学发展将比试图保守秘密更有利的信念，Caris与合作者和科学界分享了大量数据，但诊断公司对其技术的关键细节进行保密并不罕见，“这是现在几乎不可能保护[诊断创新]这一事实的直接后果。”
对投资的影响
Spetzler并不是唯一的担忧者。在公开评论和调查中，专利审查员、为公司提供咨询的知识产权律师以及学术机构中负责向工业界授权发明的技术转让办公室都表示，Myriad案和最近的标志性案件，特别是Mayo Collaborative Services诉Prometheus Labs和Alice Corporation诉CLS Bank International，使得为依赖自然法则或抽象概念的分子诊断申请专利以及执行已授予的专利变得更加困难。
在最高法院对基因专利做出裁决的前一年，法院在Mayo案中认为，根据硫嘌呤药物在体内的浓度来确定其剂量的步骤所依据的是一种自然法则，不具备专利资格。在Myriad案后第二年于2014年做出的Alice案中，法院认定关于一种基于计算机的评估“结算风险”的电子方法的专利权利要求是不符合专利资格的抽象概念，并阐述了Mayo案的裁决，以推进两步专利资格测试：首先，确定所要求的发明是否针对不符合专利资格的概念，其次，确定权利要求是否将自然法、自然现象或抽象概念转化为符合专利资格的应用。
一位法律专家，密歇根大学的Rebecca Eisenberg总结说，在这些决定之后，“诊断应用不符合专利资格”。2019年，联邦巡回上诉法院的几位法官写道：“自Mayo案以来，我们认为我们面前的每一个案件中的每一个诊断权利要求都是不符合条件的。例如，在诊断领域真正让一些人担心的一个案件是Ariosa Diagnostics诉Sequenom案，联邦巡回法院在2015年裁定关于从孕妇身上获取样本并对无细胞胎儿DNA进行测序的方法权利要求不符合专利条件，从而宣布无创产前测试的基础专利无效。”
那些声称分子诊断因最近的法院判决而不符合专利条件的人是错误的，Exact Sciences公司，该公司销售基于粪便DNA的结直肠癌筛查测试Cologuard，的创始人和前首席执行官Stan Lapidus说：“我有许多专利是为标记物的组合和测量少量事物的新颖方法而颁发的。这些都是发明，它们仍然可以获得专利。”
Lapidus是多家分子诊断公司的董事会主席，拥有37项美国专利。
即使仍然可以获得分子测试的专利，一些行业参与者说他们面临着更多的不确定性，当他们试图执行美国专利和商标局授予的专利时，法院是否会支持这些专利，特别是在Mayo案之后。Spetzler说，Caris公司在2006年左右获得了一项专利，涉及使用多个基因的分子对不同的治疗指标进行分析，确认哪个方向是不可行。但当Caris在2017年试图执行该专利时，法院驳回了它，“获得专利并不难，但是你必须准确地揭示你在做什么，然后让它可以被执行。这就是有这么多不透明的地方，你会失去很多。而这需要年复一年的时间。”
2020年，伦敦大学国王学院的Johnathon Liddicoat及其同事对行业高管、技术转让办公室的经理和专利起草人进行了约30次访谈，发现专利资格的不确定性主要来自Mayo案，而不是Myriad案。三个技术转让办公室将Mayo案作为不开发测试的理由，一家公司放弃了收购测试的计划，而另一家公司决定推出实验室开发测试，而不是体外诊断试剂盒，以保持测试的技术规格‘不被发现’。虽然Liddicoat和他的同事追踪到人们对使用商业秘密来保护诊断知识产权有更大的兴趣，但他们发现几乎没有证据表明公司正在广泛地这样做。
南卫理公会大学Dedman法学院教授David Taylor认识到专利是吸引私人投资的一个关键考虑因素，他调查了475名风险资本和私募股权投资者，了解最高法院的裁决如何影响他们的融资行为。调查结果显示，74%的投资者同意，在决定是否对一项技术进行投资时，专利资格是一个重要的考虑因素，约60%的投资者同意，如果专利资格问题使专利无法获得或难以获得，他们就会减少投资。虽然调查表明，投资者在决定投资制药、生物技术和医疗设备行业时最容易考虑专利资格，但数据也显示，这并不是最重要的考虑因素。
以医疗和技术为重点的风险投资基金Section 32的管理合伙人、癌症基因组分析公司Foundation Medicine的前首席执行官Mike Pellini指出，虽然诊断行业的专利状况确实对投资者有一些影响，但只要公司的管理团队拥有将测试推向临床所需的经验和战略，风险投资公司将继续投资于真正创新和有影响的诊断方法。Lapidus将‘知识产权的可持续性’列为投资者的第三个考虑因素，仅次于产品的潜在市场规模及其在降低死亡率、改善结果和降低成本方面的临床价值。
然而，根据差异分析（一种常用于评估政策影响的统计技术），Mayo案判决四年后，风险投资公司对诊断技术的投资估计比法院没有作出判决时低93亿美元。为了进行去年发表在《Washington and Lee Law Review》上的分析，Finnegan, Henderson, Farabow, Garrett, and Dunner事务所的专利律师Sasha Hoyt考虑了普华永道公司在Mayo案判决前后四年期间对诊断技术的风险投资与所有其他投资领域的数据。她写道，该分析的局限性在于，它没有直接考虑可能的混杂因素，如‘经济状况、生产力、贫困水平和国际事务’。
相比之下，Nussbaum指出，在Myriad案之后的六、七年里，FactSet的财务数据增长了三倍到四倍。Invitae前首席执行官Sean George也曾引用数据，称制药和生物技术领域的风险资本投资从2013年的62.1亿美元增加到2018年的177.2亿美元。Nussbaum说：“如果没有Myriad案，投资是否会增加是未知的，我坚信这一点，因为风险投资反映了许多因素，正如Hoyt在她的论文的限制部分所承认的那样，基因测试的反复无常和不可靠的报销环境是投资者的一个更重要考虑因素。”
自Myriad案判决以来，支付方的支出与基因测试的可用性增加同步。自从美国卫生与公众服务部监察长办公室在2014年开始跟踪医疗保险B部分的实验室测试支出以来，基因测试的支出已经增加了两倍多。2021年，医疗保险计划在基因测试上花费了19亿美元，而2020年为12亿美元，2019年大流行之前为15亿美元。商业保险公司也看到了基因测试的高支出，他们已经制定了事先授权计划，并聘请了实验室福利经理来控制他们认为是医疗上不必要的支出。
然而，诊断行业经常感叹，70%的医疗决定是通过他们的测试做出的，而诊断只占医疗成本的2%到3%。Nussbaum说，保险公司很快就把基因测试称为‘实验性和研究性’并拒绝承保，即使文献、指南和医生都支持使用这些测试。
虽然Myriad公司的决定打开了基因测试市场并降低了患者的成本，但Nussbaum指出，在保险公司一直不愿意为基因测试为患者护理提供的价值付费的情况下，诊断公司不得不承担这些成本的降低，“诊断测试公司得到的补偿不足，主要是因为得到补偿的测试比例太低，而不是因为价格没有被基于基因专利的排他性抬得足够高。”
除了报销之外，Pellini还提到监管是投资者的另一个重要考虑因素。FDA是否会对实验室开发测试进行监管，几十年来一直是笼罩在基因测试行业的一个不确定因素。立法者在3月份恢复了立法，再次尝试将所有的诊断方法置于FDA的监督之下，但在目前分裂的美国国会中，其前景并不明朗。FDA也可能试图通过制定规则的过程来颁布法规，而实验室行业可能会在法庭上挑战这一举措。
改革立法
最高法院裁决的批评者反驳说，目前的专利资格状况限制了行业获得风险投资基金的能力，而风险投资基金能够进行报销所需的临床效用研究。在Hoyt和Taylor分析的刺激下，他们加强了对第101条立法改革的呼吁。
在分发了一份法案草案并在2019年举行了一系列听证会之后，北卡罗来纳州参议员Thom Tillis在去年夏天提出了《专利资格恢复法案》。他说，已经有必要为包括精准医疗在内的许多领域的发明“恢复专利资格”，因为最高法院最近的裁决导致了“不一致的案件裁决，创新和投资界的不确定性，以及不可预测的商业结果”。
在2019年参议院司法委员会的听证会上，生物技术产业组织、美国律师协会和美国知识产权法协会等团体发言支持第101条的立法改革，一些药物和测试制造商也发言支持。
克利夫兰医学中心技术转让办公室（Cleveland Clinic Innovations）的执行主任Peter O'Neill告诉委员会，当它起诉True Health Diagnostics公司侵犯其用于诊断心血管疾病的炎症生物标志物髓过氧化物酶水平的测试专利时，俄亥俄州地区法院援引最高法院的Mayo案和Alice案的裁决，宣布几项专利无效，联邦巡回法院的上诉也未获成功。尽管克利夫兰诊所根据美国专利商标局的新指南重新起草了其方法权利要求，并获得了更多的专利，但当它再次起诉True Health侵权时，弗吉尼亚地区法院仍然认为这些专利不符合资格，联邦巡回法院驳回了上诉，并指出：“虽然我们非常尊重美国专利商标局在所有与专利性有关的问题上的专业知识，包括专利资格，但我们不受其指南的约束。”
Caris的Spetzler也表示担心，在目前的专利制度下，该公司关于机器学习衍生的基因特征测试的知识产权有可能在法庭上被质疑为无专利资格的自然法，一旦技术细节被公布或在监管审查期间提交，竞争对手就可以发布山寨产品，“这种复制减少了投资于精准医学进步的动力，因此抑制了我们改善患者护理和降低医疗成本的能力。”
制药商Regeneron作证说，它正在利用其遗传学专业知识开发药物和预测治疗反应的基因签名，并已就其基因创新提出36项专利申请。在听证会上，该公司表示其中一些专利已被驳回，它预计几乎所有的专利都将被认定为不符合专利条件。
然而，专利被拒并没有阻止Regeneron与科学界分享基因数据。Regeneron公司的一位发言人说，该公司迄今已对200多万人进行了测序，并通过英国生物库分享数据，同时向研究人员开放其用于分析大型基因数据集的专有工具，“我们知道有许多可操作的发现，对一个组织来说太多了。”
相比之下，Invitae和ACLU作证反对修改第101条，160多个组织，包括著名的分子测试公司Sema4、GeneDx和Ambry，以及80位生物医学科学家，签署了一封反对该法案草案的信。
参议员Chris Coons，D-Del.在去年共同提出的法案将修正专利法，并‘列举了一个具体但广泛的排除主题清单’。例如，尽管该法案将存在于人体中的未经修改的人类基因和存在于自然界中的未经修改的自然材料排除在专利之外，但它规定，如果人类基因和自然材料通过人类活动被分离、纯化、富集或改变，它们可以获得专利。
领导挑战Myriad公司专利的美国公民自由联盟律师Sandra Park认为，这项法案将远远超过推翻最高法院关于分离的基因序列不符合专利资格的裁定，“真正令人不安的是…这确实将我们带入一个完全不同的世界，在那里，所有的天然材料都有资格获得专利，因为总会有一种论点认为它们被以某种方式改变了，无论多么微不足道。”
亚利桑那州立大学未来社会创新学院教授Robert Cook-Deegan表示，如果该法案按规定通过，他怀疑这将滋生更多Myriad类型的基因测试垄断。更有可能的是，会出现大量与疾病相关的基因变体、方法和其他需要许可的“发现”的要求。这可能会给分子测试公司带来更多的复杂性和费用，因为在这一领域，组建专利池或制定许可标准的尝试已经失败。
他说：“我怀疑主要的后果是律师和美国专利商标局要花钱授予专利，然后是诉讼和关于谁能从基因测试中得到钱的复杂谈判。相应地，测试价格的提高[将]奖励股东，支付律师费用，并促成交易成本的明显提高。”
Nussbaum说：“在这种情况下，我们会有数以千计的专利和许可协议，使基因组规模分析陷入后勤和财务上繁琐的专利和许可丛中，这将干扰解释和报告整个患者基因组的医学相关有害变异，也不符合患者和公共健康的最佳利益。如果这就是第101条改革的内容，它将削弱临床分子遗传学在患者护理中的作用。”
同时，那些支持第101条改革的人坚持认为他们不希望为自然发生的基因申请专利。Spetzler说：“任何人都应该能够测量任何基因。可以申请专利的是将这些信息转化为知识，如确定新的药物关联，这才是发明的意义所在。你将信息转化为知识的那部分，就是发明。”
该法案的一些支持者认为，对第101条的拟议修改不一定允许更多的天然产品获得专利，因为这些权利要求仍需通过专利法中要求权利要求具有新颖性和非显而易见性的其他条款。在Park看来，应用第101条筛选出过于宽泛的专利是对美国专利商标局资源的更好利用，因为审查员将不得不详尽地搜索已经存在的内容，以确定声称的发明是否新颖或不显眼。
最终，她认为该法案对什么是符合专利条件打开了大门，以至于很难预测人们会如何利用它。例如，人们担心公司会利用专利来限制在公共卫生紧急情况下开发关键测试和药品的能力，这并不是假设的。在2003年严重急性呼吸系统综合症（SARS）爆发期间，制药商、研究人员和外国政府试图为病毒的基因序列申请专利，直到美国疾病控制和预防中心介入并申请专利，使研究人员和行业广泛使用该技术。
“专利局可能会有一些假设，即[申请人]会自我监督，但这是没有限制的。”，Park说，“如果专利局收到符合所有技术标准的申请，他们将有义务批准它们。”
美国公民自由联盟一直在与拜登政府的某些部门联系，这些部门正在跟踪Tillis/Coons法案的进展情况。Coons的工作人员并没有发表相关评论，然而，利益相关者期待参议员在本届立法会议上重新提出该法案。
千变万化
回顾过去，在Lapidus看来，美国专利商标局曾为基因发现授予了数千项广泛的专利，其中许多是由纳税人支付的，这似乎很疯狂，“基因可以获得专利的最初想法已经超出了疯狂的范畴，而且它正在伤害我们。这就像说，‘哦，我在沙漠中长大，但我发现了海洋’。专利制度不是为发现而存在的，它是为发明而存在的。”
Myriad公司的首席执行官Paul Diaz同意这个观点。“我完全站在我们需要促成科学和发现的立场上。我认为，最高法院的裁决是正确的，在自然界发现的基因不应该被授予专利。”
Myriad案后的十年间，诊断领域看起来非常不同，但最令人惊讶的演变也许是在Myriad内部。在最高法院的案件之后，Myriad公司开始大举进攻。它起诉了推出BRCA1/2测试的竞争对手，拒绝在数据共享工作开始时将其庞大的储存库中的变体分类提交给公共数据库，并批评了ClinVar等公共变体数据库的质量。
2020年8月，Myriad同时宣布Diaz担任首席执行官，并宣布第四季度的收入同比下降了57%。当时，收入已经连续几个季度下降。“我们就像一个正在融化的冰块，多年来不断失去[遗传性癌症测试]的市场份额。”，Diaz说。前一年，该公司不得不支付910万美元，以解决关于它为其遗传性癌症测试不适当地收取医疗保险费用的指控。该公司的声誉被破坏了。
“第一年有点困难，而且有一些阻力，公司内有些人认为我们仍然在做正确的事情。”，Diaz回忆说，当他与该领域的其他人交谈时，他经常感到自己在进行“道歉之旅”，而认知研究表明，“每个人都讨厌我们。”
数字健康公司My Gene Counsel的总裁兼首席执行官Ellen Matloff在Myriad公司当然也有一个坎坷的开始。1998年，在美国公民自由联盟召集患者、研究人员和病理学家反对基因专利的几年前，Myriad向耶鲁大学癌症中心发出了一封停止进行BRCA1/2测试的信函。所有的内部测试都停止了，测试价格从耶鲁的1600美元变成了Myriad的价格：2400美元。当时领导耶鲁大学遗传咨询项目的Matloff说：“我看着Myriad公司的测试价格不断上涨，不断上涨，而测序的成本却不断下降，不断下降。”
Matloff发表了论文，撰写了社论，并发表了关于需要取消基因专利以增加竞争、降低测试价格和改善患者使用的演讲。遗传学家们亲眼目睹了基因专利是如何影响患者护理的，但当Matloff对这个小社区以外的人说基因不应该被授予专利时，她受到了攻击，“他们告诉我，我错了，取消基因专利会扼杀创新。”
Matloff并不气馁，她试图找到一名无偿的专利律师，亲自与Myriad公司交涉，但没有成功。最终，她与美国公民自由联盟一起挑战Myriad公司的专利，但她预计自己一方会输，因为这似乎是一种普遍的情绪。在最高法院作出裁决的那天，记者问她，如果按照她的想法，她认为基因测试领域可能会发生什么变化。
“我预测，在裁决的三个月内，BRCA1/2测试将在更多的实验室以较低的价格提供，他们将测试大的重复和缺失以及重排，他们将测试其他的基因。”，Matloff说，“这实际上是在决定的五个小时内发生的，因为这个领域都在为这个决定做准备和希望。”
此案之后，Myriad公司的声誉继续受到影响，许多医疗机构的遗传学家不想与该公司有任何关系，但Matloff看到人们的情绪开始改变，特别是在Diaz加入该公司之后。
在Diaz的领导下，Myriad一直在进行“全面转型”，包括出售一些测试，集中公司的管道，投资于技术以改善客户体验，更好地与患者和医生联系，并为患者争取公平和机会。Diaz说：“从大流行病中走出来后，我们有道义上的责任，确保我们的医疗保健系统为所有人服务，而不仅仅是欧洲人后裔。”
为此，该公司推出了针对所有血统妇女的乳腺癌多基因风险评分，并在去年宣布该公司将开始在ClinVar中分享数据。该公司在3月份悄悄地存入了它的第一个数据。
Diaz说，这些变化有助于提高该公司在患者和客户中的声誉。Myriad的业务似乎也在恢复。2022年第四季度和今年第一季度连续两个季度，Myriad的收入分别同比增长11%和10%。在上一季度，妇女健康领域的遗传性癌症测试量同比增长32%。Diaz对Myriad将在年底前实现盈利持乐观态度。
展望未来十年，在Diaz看来，如果基因测试要真正成为医疗保健的一部分，行业在改善患者的获得方面还有更多工作要做。虽然Myriad公司正在努力推出新产品，但Diaz说他也专注于将该公司在遗传性癌症、产前和药物基因组学方面的核心产品充分发挥其潜力，“有2300万人符合遗传性癌症检测的准则，而我们还远远没有达到能够照顾所有这些患者的程度。”
Diaz表示，如果该行业想提高盈利能力，公司必须在财务上变得更加严谨。他们必须投资于临床效用研究、实验室自动化、商业平台以及监管和报销能力。
至于专利、Tillis/Coons法案和101条款对基因检测行业未来的重要性，Diaz说他不认为最高法院的专利资格案件阻碍了创新。
Diaz还没有仔细研究过该法案，但他的理解是，该法案不会像一些人担心的那样推翻Myriad案的裁决，而是将自然发生的基因不能获得专利的规定编入法典，并围绕分析基因的过程和方法建立保护措施。如果Tillis和Coons重新提出该法案，他说他会更仔细地研究它。
“我并不是说我不喜欢对我们的知识产权进行更多的保。”，Diaz说，“但这不是Myriad Genetics公司最重要的事情。”
