人们普遍认为，女性性激素为女性在心血管疾病方面提供了良好的保护，传统的高血压大鼠模型（如Dahl盐敏感大鼠），以及卵巢切除后和绝经后两性心血管疾病的风险趋于一致等证据，均为这样一种观点提供了支持。
然而，越来越多的证据表明，不论种族和年龄段，相对于男性，女性总是对盐更敏感，且这种倾向会导致血压升高，且在绝经后变得更为严重和普遍。而之前的误解主要源自于过去的研究大多围绕男性和雄性动物展开，但在女性人类和一些小鼠模型中，女性性激素的保护作用则不那么绝对。
盐敏感性意味着身体趋向于保留摄入的盐分，而不是将多余的盐分从尿液中排出。血压盐敏感性（Salt sensitivity of blood pressure，SSBP）则是指血压更容易因盐摄入量的改变而降低或升高超过10%以上。SSBP作为一种可遗传的病理生理特征，在原发性高血压诊断中占50%至80%，大多数难治性高血压患者也是盐敏感的。
在美国心脏协会期刊Hypertension封面上的一篇评论文章“Salt Sensitivity of Blood Pressure in Women”中，奥古斯塔大学佐治亚医学院的研究人员总结多方证据并指出，女性和男性调节血压的方式不同，血压的健康范围也因性别而异，而女性更能通过早期的、不同于男性的干预中受益，以避免对心脏和脉管系统造成损害。
图1 研究成果（图源：[1]）
该评论文章总结了最新的流行病学和实验数据，指出：
01
女性的血压盐敏感性高于男性
SSBP在男性和女性中都很常见，然而全球范围内的大量人口研究表明，女性比男性对盐更敏感，因此患上SSBP的风险更高，这造成了特定性别的心血管健康困境。不同种族之间SSBP的患病率存在差异，这可能是由遗传因素和饮食差异共同导致的。饮食差异同样也导致了SSBP的男女差异，与男性相比，女性在饮食中对盐的偏好更强，这可能是受到性激素水平的影响。此外，更年期造成的某些性激素停产也会增加SSBP的风险。
02
醛固酮对女性盐敏感性的影响
人体通过减少钠的再吸收和增加钠尿，维持钠和体积的稳态，从而引导肾脏平衡膳食钠。然而，在盐敏感的女性中，女性不能像男性那样有效地抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）。RAAS是体内肾脏所产生的一种升压调节体系，其激活将促进血管收缩和水、钠潴留。
目前已有多项临床和实验研究证据表明，女性的醛固酮水平比男性高，这可能是出于怀孕期间更高的肾血流量的生理需要。然而，高水平的醛固酮对女性的影响可能是负面的，将使女性易患血管疾病和高血压的风险增加。
但相应的，醛固酮靶向治疗对女性更有效。临床研究表明，与男性相比，绝经前女性的醛固酮受体，即盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）表达增加，MR拮抗剂对女性血压的降低程度更大。
03
高盐饮食对男性和女性的影响机制不同
在男性身上，高盐饮食会引起健康的压力钠利尿机制紊乱，导致钠潴留和肾功能的改变，从而增加血压。然而，在女性身上，这些机制在盐敏感性和血压控制中的作用可能较小。事实上，雌激素对于在高钠负荷情况下维持正常压力钠利尿机制具有保护作用。
然而，在血管内皮细胞中，MR的激活会增加上皮钠通道（Epithelial Sodium Channel，ENaC）的膜表达，并导致eNOS活性降低和NO产生减少，从而导致过度的动脉硬化。因此，女性血管内醛固酮-MR-EnNaC轴的激活可能更容易导致SSBP，而不是压力-钠尿曲线的改变。
04
免疫系统参与其中
免疫系统同样存在着EnNaC的表达并参与高血压的发展。浸润肾脏和血管的T细胞能够诱导血管和肾脏炎症和细胞因子释放，促进钠潴留和血管收缩，从而增加血压。这一机制在男性发生高血压的过程中发挥关键作用，相反，大量文献证明，女性免疫系统对SSBP具有保护作用，女性的CD4+和CD8+ T细胞具有抗高血压特性。
05
皮肤和骨骼肌是间质钠潴留的微区
最近的研究指出，间质钠潴留的亚区对SSBP有贡献。皮肤和骨骼肌是钠潴留的微区域，会在盐敏感人群中导致免疫激活，高盐饮食会使皮肤和肌肉微区域中的钠储存增加。研究表明，男性在皮肤中的钠储存量较高，而女性在骨骼肌中的钠存储量较高。与男性相比，女性对盐更敏感，并且显示出间质钠的性别依赖性沉积，但骨骼肌钠摄取是否受到性激素的存在或缺乏或月经/发情周期阶段的影响尚不清楚。
不过，也存在与上述发现矛盾的证据，指出高盐饮食条件下组织钠过量是全身性的，而不是仅限于皮肤，并且两性相似。另外也有一些研究表明，皮肤钠积累不太可能是实验性高血压的原因。因此，需要更多的研究以阐明间质钠微区是否以及如何与SSBP有关。
图2 女性SSBP升高的潜在机制（图源：[1]）
研究的通讯作者、奥古斯塔大学佐治亚医学院血管生物学中心的生理学家Eric Belin de Chantemele 博士解释说：“女性对待高盐摄入的独特之处在于，血管系统未能因盐的摄入而及时放松，这导致了血压的升高。另外需要注意的是，虽然女性看起来血压低于男性，但两者阈值不同，女性在较低的血压时就应该开启高血压治疗。不论如何，减少盐的摄入是最正确的做法。”
参考资料：
[1]Barris CT, Faulkner JL, Belin de Chantemèle EJ. Salt Sensitivity of Blood Pressure in Women. Hypertension. 2023 Feb;80(2):268-278. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.17952.
[2]https://jagwire.augusta.edu/females-of-all-ages-sexes-have-more-salt-sensitive-hypertension-than-males/
