不断推进与突破的创新技术、疗法、靶点乃至药物都为今年的生命科学领域投融资注入信心。
“生命科学”是研究生物的生命现象和生命活动规律的科学，是生物医学、人工智能的基础。多年来，生命科学的研究和开发一直是全球范围内的一大科研重点。
2022年，新冠疫情严重影响了全球经济的运行与发展，也再度验证了生命科学研究的战略重要性。据不完全统计，2022年全球生命科学领域研究资金投入达1700亿美元。
当前，生物医药领域发展迅速，新技术层出不穷。中国科学院院士张旭预测，2023年，生命科学研究和开发仍将是科技发展的重点领域，相关的生物医药、生物医学工程、合成生物技术、智能技术等技术领域的研发成果也将不断出现和转化落地。2023年也将是中国生物医药、生物医学工程企业发展的重要年份。
基因技术引领生命科学创新
2022年，新冠病毒突变株免疫逃逸机制、人类早期胚胎翻译组图谱及合子基因组激活因子研究、高精度生命全景时空基因表达地图绘制、颠覆性基因解码技术、多细胞生物自噬起始的分子机制等研究入选了中国年度生命科学十大进展，让世界看到了中国生命科学研究结出的累累硕果。
近日，MIT Technology Review公布的2023年的“全球十大突破性技术”中，生命科学领域独占三席，分别是用于高胆固醇的基因编辑技术、按需器官制作和古代DNA分析。
CRISPR基因编辑技术在2022年迎来激动人心的转折点，这项技术的治疗范围有望由罕见遗传病扩展至高血压等其他常见疾病。在CRISPR基础上， 单碱基编辑无需切断DNA双链就能完成基因的精准编辑；先导编辑不但能够将任何碱基转换为其它碱基，还能将DNA片段精准地插入基因组中，为替换致病基因提供了可能。通过对足够多的临床数据进行评估后，以上种种创新的基因编辑技术都将在很大程度上扩展基因编辑治疗疾病的应用范围。
2022年，全球首位接受猪心移植的患者在2个月后去世，一家细胞治疗公司进行临床试验使人体内生长出可执行相同功能的迷你肝脏……科学家们正从此类手术及实验中总结经验教训，提高异种移植的成功率及利用人类细胞构建复杂的组织和器官。未来，可模拟人类特定器官功能的类器官将在很大程度上解决器官移植短缺的问题。
今天，远古DNA分析技术已经成熟。随着更加创新、经济的测序科技的开发，解密受损DNA不再是件难事。2022年，诺贝尔生理学或医学奖花落古遗传学领域。斯万特·帕博博士从已灭绝人类的骨样本中提取了DNA，进化树显示了智人与这些已灭绝古人类之间的关系。古DNA所带来的启示改写了我们对历史的认识，通过此项技术挖掘古代人类的遗传信息并结合现代的分子生物学技术，能更清晰地理解人类演化史对我们当今人类健康的影响。
另外，以AI预测蛋白质结构助力药物开发也将在2023年取得实质性成果。去年7月，人工智能公司DeepMind宣布破解几乎所有已知的蛋白质结构，其AlphaFold算法构建的数据库中如今包含了超过2亿种已知蛋白质结构，成为新药开发的利器。当下，数百家初创公司正探索使用人工智能加速药物发现的方法，DeepMind将在2023年推出一些重磅生物技术，AI制药的临床试验初步结果也有望在2023年向全世界展示。或许几年后，我们便有望见证AI辅助开发的药物批量上市。
四大临床疗法值得期待
虽然革命性的发现不可预测，但可以预测哪些正在进行的项目将会在未来几个月达到新高度。在生物医学研究领域，一些将于2023年完成的临床实验有望在癌症、阿尔茨海默症、多发性硬化症和肥胖症的治疗方面取得进展。
2013年，新一代癌症免疫治疗药物崛起，成为年度十大科学突破之首。与直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。近些年，免疫疗法界诞生了PD-1/PD-L1、CAR-T、非特异性免疫刺激、溶瘤病毒等爆款。在免疫疗法药物问世的十年后，癌症的免疫疗法领域已全面开花。2023年预计将取得的临床实验结果，将增加受益于免疫疗法的患者数量。预计今年的进展将不仅限于免疫治疗药物，还将扩展到疫苗和细胞疗法。
1月6日，FDA批准卫材和渤健联合研发的Lecanemab成为阿尔茨海默病(AD)治疗药物，这是一种β淀粉样蛋白单克隆抗体。去年底，礼来公布了旗下一款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体donanemab在一项Ⅲ期临床试验中的积极数据：在治疗6个月后，与基线相比，donanemab将早期阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块水平降低65.2%，而活性对照组这一数值为17.0%。这表明，β淀粉样蛋白单抗能够在治疗早期阶段迅速有效地改变阿尔茨海默病的生物学。2023年，AD药物更多的临床实验数数据将将阐明β-淀粉样蛋白抑制剂的预期效果。
多发性硬化(MS)是一种严重、终身、进行性、致残性的神经免疫性疾病，2022年，全球多发性硬化症患者总数为298.87万人。2023年下半年，治疗多发性硬化症的新型药物BTK酶抑制剂的最早两项Ⅲ期临床实验结果即将揭晓。与此同时，一个国际专家组正在修订多发性硬化症的诊断标准。他们将在2023年提出建议，考虑可客观化的生物学指标，而不是仅根据患者报告的症状进行诊断。2024年，全球首个用于多发性硬化症的BTK抑制剂预计将获批上市。
随着两种能够实现类减肥手术效果的药物的出现，肥胖症的治疗即将进入新时代。Semaglutide是一种胰高糖素样肽(GLP-1)受体激动剂，2022年，该药已在欧美获批用于治疗肥胖症，虽未在中国正式获批，但已成为一款风靡国内的网红减肥药。2023年二季度，礼来研发的一款结合了GLP-1和GIP两种激素合成模拟物的减肥药Tirzepatide将完成Ⅲ期临床实验，初步结果显示该药物疗效好，副作用小，有望于三季度获批用于治疗肥胖症。
六大热门靶点研究持续深入
据统计，2017年~2022年，中国排名前五的热门靶点为: PD-L1、EGFR、PD-1、VEGFR和HER2。仅在2022年，中国排名前6的热门靶点分别是PD-L1、HER2、PD-1、EGFR、CD3、TIGIT，VEGFR、FGFR和Claudin18.2等靶点的热度有所降低。
PD-1是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-L1是PD-1的配体，当PD-L1与PD-1结合后，则让T细胞活性受到抑制而失去原有的杀伤作用，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。因而，阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。截至2022年11月，中国已经批准4款PD-L1抑制剂，累计批准的适应症达10个。Frost & Sullivan数据显示，到2023年，全球PD-(L)1抑制剂市场将达639亿美元，同期国内市场规模将达664亿元人民币。
抗体偶联药物是创新药领域的热门赛道，HER2则是其中头号热门靶点。HER2即人表皮生长因子受体2，是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。作为预后和预测生物标志物，HER2的基因扩增或过度表达会导致乳腺癌和胃/食管癌。据统计，目前全球有73款靶向HER2靶点的抗体偶联药物，其中4款已获批，1款申请上市，30款处于临床研究阶段。
EGFR表皮生长因子受体是一种跨膜糖蛋白，EGFR家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与非小细胞肺癌(NSCLC)等多种癌症的发生和发展。作为一个广谱的抗肿瘤靶点蛋白，EGFR是发现最早、研究最深入的一个靶点。近年来，随着ADC和双抗的兴起，该靶点呈现出历久弥新的特质。目前，非小细胞肺癌靶向药EGFR-TKI已经出现了三代产品，第四代产品也将面市，在提高生存期、克服耐药性、减少副反应方面不断努力。
CD3是T细胞表面的跨膜蛋白，可与T细胞上的TCR结合形成受体复合物激活T细胞，是双抗药物研发的头号靶点。CD3双特异性抗体能够将CD3+T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。截至去年12月，全球共有333个CD3相关项目正在推进中。实验数据显示，全球CD3靶点赛道进展较快，且在白血病、糖尿病、肿瘤治疗方面有明显突破。
TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是一种共抑制性受体，被视为继PD-(L)1之后最有潜力的免疫检查点之一。研究发现TIGIT在多种恶性肿瘤中高表达，且与患者预后密切相关。靶向TIGIT单抗可有效地恢复T细胞功能，进而发挥抗肿瘤作用。2023年，包括罗氏在内的头部药企，将会继续公布TIGIT疗法的最新研究数据。
数十款重磅新药即将获批
2022年，美国FDA的药物评估和研究中心(CDER)批准了37款创新药。其中21款是first-in-class创新药，占比57%，达历年最高。肿瘤依然是新药开发的热门领域，其次是神经系统类和皮肤类药物，多种罕见病也迎来了新的治疗方案。
2022年，中国药监局(NMPA)共批准了49款新药，其中进口新药有30款，国产新药有19款。抗肿瘤药物独占鳌头，占比49%；治疗新冠药物位居第二，占比10.2%；其次是血液疾病新药、非新冠类病毒感染新药和免疫系统疾病新药。
新的一年里，治疗镰状细胞病(SCD)的基因编辑疗法exa-cel、罕见病WHIM综合征患者首款药物mavorixafor、急性膀胱炎创新口服抗生素gepotidacin、2型糖尿病长效胰岛素LY3209590、治疗免疫球蛋白肾病的抗APRIL单抗、50年来首个精神分裂症新药KarXT、阻塞性睡眠呼吸暂停药物Tirzepatide、治疗杜氏肌营养不良症的基因递送疗法等10余款创新药物有望获得FDA批准上市。
同时，治疗中高危骨髓纤维化的新型JAK抑制剂类药物杰克替尼、治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病的细胞治疗产品赫基仑赛、治疗乳腺癌的注射用德曲妥珠单抗、治疗斑秃的JAK3选择性抑制剂ritlecitinib、治疗成人偏头痛的小分子CGRP受体拮抗剂Nurtec、治疗Ⅱ型糖尿病的GIP和GLP-1双靶点受体激动剂Mounjaro、治疗重症肌无力的Vyvgart等20多款新药也有望获得CDE、NMPA等相关机构的批准在国内上市。
上述新药主要涉及肿瘤、自身免疫疾病、麻醉镇痛、心脑血管及代谢疾病、眼科及罕见病等领域，包含小分子靶向药、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、siRNA疗法、CAR-T产品等多种类型。
在疫情冲击、资本市场下行等宏观因素的影响下，2022年医疗投融资市场呈现出相对较冷的态势。2023年已经来临，世卫组织对于新冠大流行是否将构成全球卫生紧急事件将有新的界定，生命科学投资有望进入新的历史周期。同时，不断推进与突破的创新技术、疗法、靶点乃至药物也为今年的生命科学领域投融资注入信心，头部基金对生物的投资将持续加大，未来生物医药的投资也将遵循新的规律。
