荷兰乌特勒支大学医学中心的研究人员近日通过对数千个原发性或转移性肿瘤的基因组序列的比较，发现了与不同癌症类型的疾病进展或治疗耐药相关的基因组特征和改变。
这篇题为“Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours”的论文于5月10日发表在《Nature》杂志上。通讯作者是乌特勒支大学医学中心人类遗传学研究员Edwin Cuppen教授。
“这是第一次获得如此大规模的原发性和转移性肿瘤的全基因组测序数据集，”Cuppen博士称。“这些数据是公开的，可用于研究。它们为进一步研究癌症的生物学和进化以及新型疗法的开发提供了新的资源。”
研究人员使用了以统一的样本处理方法获得的全基因组测序数据。他们分析了7,108个原发性或转移性肿瘤，覆盖71种癌症类型。之后他们重点分析了14种组织的23种癌症类型（包括1,914个原发性肿瘤和3,451个转移性肿瘤），这些样本有足够的数据来比较突变景观。
研究人员发现，尽管转移性肿瘤的基因组不稳定性增加，结构变异水平上升，但瘤内异质性的总体水平有所下降。不过，原发性和转移性肿瘤的基因组差异模式与癌症类型高度相关，并且受到癌症治疗的影响。
他们指出，对于肺腺癌等大多数癌症类型，原发性和转移性肿瘤的基因组差异相对较小。不过乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤却是明显的例外，它们在晚期显示出基因组图谱的广泛变化。
值得注意的是，差异较大的癌症类型在原发性肿瘤阶段却预后良好。作者认为，这表明一部分癌症患者中出现的转移性肿瘤在疾病进展期间容易发生明显的基因组变化。
同样，早期的治疗暴露似乎也影响了转移性肿瘤与原发性肿瘤的基因组差异程度。研究人员称，转移性肿瘤往往包含了已知和可疑的耐药性相关改变，而它们没有出现在原发性肿瘤中。
Cuppen博士解释说：“这些差异在很大程度上取决于所研究的癌症类型，以及之前的抗肿瘤治疗暴露程度。这项泛癌种研究证明了哪些过程和机制是各种癌症共享的，并量化了它们在各个癌症类型中的流行程度。”
同一天，同一研究团队还在《Nature Genetics》杂志上发表了题为“Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer”的论文。他们分析了6,319个原发性肿瘤和转移性肿瘤样本的全基因组序列，重点关注了协助肿瘤逃避免疫系统攻击的遗传特征。
研究人员在大约四分之一的肿瘤中发现了遗传免疫逃逸特征。他们指出，尽管这些特征在原发性和转移性肿瘤中出现的程度总体上相当，但免疫逃逸的频率和具体机制因癌症类型而异，并与特定肿瘤中的突变负荷有关。
Cuppen博士表示：“我们发现，免疫逃逸的发生率在不同肿瘤类型之间变化很大，在某些肿瘤类型中，只有一种机制存在，而在其他类型中，多个过程都受到影响。此外，我们发现原发性和转移性肿瘤之间不存在很大差异，表明免疫逃逸是一种在肿瘤发展早期获得的特征。”
这项分析还显示了特定免疫逃逸特征的选择，包括对影响HLA-I基因座的杂合性丢失（LOH）事件的选择，这在肿瘤突变负荷（TMB）水平中等或较高的肿瘤中特别常见。同时，研究团队还在以高甲基化为特征的部分肿瘤中发现了规避免疫系统的独特方法。
“尽管HLA-I的杂合性丢失是突变负荷较高肿瘤的最常见机制，但是某些HLA-I等位基因的丢失显然不足以应对高突变肿瘤的新表位，在这种情况下可能需要一种非靶向的免疫逃逸机制，如废除抗原呈递。”
参考文献
Martínez-Jiménez, F., Movasati, A., Brunner, S.R. et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06054-z
Martínez-Jiménez, F., Priestley, P., Shale, C. et al. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet 55, 820–831 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01367-1
