近日，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员开发出了一种新方法，通过利用血小板的凝血倾向来针对肿瘤使用抗癌药物。
当血管受到创伤时，创面会释放组织因子（Tissue factor，TF）。TF作为血液凝固的一种启动剂，可以激活外源性凝血途径并诱导凝血酶的生成，在此过程中大量血小板被募集形成血栓。由此，研究人员想到人为在肿瘤血管处启动凝血，借助血小板在这一过程中被募集的特性，携带药物抵达肿瘤进行治疗。
该方法于3月29日首次在Science Advances上公开，是麦迪逊分校药学院教授Quanyin Hu实验室中正在开发的创新药物传递技术的一部分。文章题为“Active recruitment of anti–PD-1–conjugated platelets through tumor-selective thrombosis for enhanced anticancer immunotherapy”。
图1 研究成果（图源：[1]）
Hu的研究目标之一是改善癌症免疫治疗的有效性和安全性。这些治疗通过增强免疫系统对抗癌细胞的能力已经显示出了希望，但它们也面临了特有的挑战。然而，这些药物也存在着靶向性不足的问题，在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能会对正常细胞出手。这就使得治疗效果可能会降低，有时还会导致严重的副作用。
为了更好地针对肿瘤治疗，Hu和他的同事们把目光投向了一种会导致非常特定的生物链反应的机制，即触发血液凝结的细胞信号。
“这项研究完全是得益于自然界的启发，我们从血小板参与凝血过程特性中获得了灵感 。” Hu说。
首先，研究人员使用了一种工程蛋白。该蛋白是一种融合蛋白，包含了截短的TF和RGD粘附肽序列两个部分，因此能够定位和结合肿瘤血管，并在肿瘤内部引发血栓的形成。他们发现，在通过静脉注射工程蛋白的小鼠中，这些蛋白几乎仅导致在肿瘤内部形成血栓，而其他地方的凝血极其有限。
血栓形成本身不是治疗方案，而是创造了有效、定向的药物传递条件，使药物能够到达充满血栓的肿瘤区域，Hu将其描述为“细胞蜂巢”。
“一旦我们在肿瘤部位形成了这样的血栓，就有了这个所谓的细胞蜂巢，可以吸引这些治疗用的‘雄蜂’。”Hu说。
“雄蜂”即是经过工程改造的血小板，它们在表面装载了免疫治疗药物，研究人员在血栓形成开始后注射这些血小板。
在小鼠研究中，Hu和他的同事们发现，这些经过工程改造的血小板能够有效地将一种常见的免疫治疗药物——免疫检查点抑制剂，传递到肿瘤部位。检查点抑制剂能够激励T细胞杀死癌细胞。
图2 血栓形成介导的导航系统示意图（图源：[1]）
实验结果表明，使用该疗法的结直肠肿瘤小鼠模型出现肿瘤萎缩，存活时间比接受传统免疫治疗的小鼠更长。值得注意的是，接受该疗法的小鼠中有三分之一完全消除了肿瘤。
研究人员随后在人乳腺癌肿瘤的小鼠模型中，使用血小板衍生的纳米颗粒，这些纳米颗粒由血小板膜包裹，并装载有化疗药物。同样，他们发现化疗药物能够有效地输送到肿瘤部位，同时避开正常细胞。
这些发现使得癌症治疗在未来变得更加多样化和有效，尤其是那些因为严重副作用而被迫放弃继续开发的药物有望重新登上舞台。不过，在这一输送系统进入临床试验以前，还需要进行更多的测试以确保其安全，特别是与血栓形成有关的安全性。Hu表示，虽然他们在小鼠研究中已经证明该系统只在肿瘤部位形成血栓，但下一步还需要进行更全面的安全评估，而这个过程可能需要几年时间。
参考资料：
[1]Yixin Wang, Wen Li, Zhaoting Li, et al, Active recruitment of anti-PD-1-conjugated platelets through tumor-selective thrombosis for enhanced anti-cancer immunotherapy, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adf6854. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf6854
[2]https://medicalxpress.com/news/2023-03-drug-delivery-method-harnesses-clotting.html
