近日，西奈山伊坎医学院Ernest Turro团队联合英国剑桥大学、帝国理工大学、伦敦大学学院、美国马里兰大学等诸多单位，在Nature Medicine上发表一篇关于“100000基因组计划（100KGP）”的研究。据了解，100KGP是迄今为止对罕见疾病患者进行的最大标准化基因组测序（GS）研究，通过对77539名罕见病患者及其未患病亲属的基因进行测序，并记录患者的疾病表型，发现了原发性淋巴水肿、Loeys-Dietz综合征、先天性听力障碍3种罕见病的未知遗传病因。
原发性淋巴水肿：ERG功能丧失变异
原发性淋巴水肿是一种淋巴管先天性发育异常或淋巴功能衰竭导致淋巴水肿的罕见疾病，具有一定遗传倾向。ERG是一种编码转录因子的基因，参与血细胞的分化和调控，这种转录因子在正常情况下对淋巴管发育和功能起着重要的调控作用。但ERG对淋巴管发育的影响，以及ERG蛋白不同部分的功能缺失是否会引起原发性淋巴水肿，尚且不得而知。
ERG中的功能丧失变异是原发性淋巴水肿的原因
研究认为在原发性淋巴水肿中，淋巴管生成缺陷可能是由于细胞核中介导的单倍体剂量不足或定位错误导致的ERG功能障碍。
Loeys-Dietz综合征：PMEPA1外显子截断突变
Loeys-Dietz综合征（LDS）是一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病，其特征包括动脉瘤、动脉破裂、软骨发育异常等，这些症状可能会对患者的生命造成威胁。TGFBR1、TGFBR2、SMAD3及TGFB2基因突变是其已知的致病原因。
PMEPA1中的截短变异导致Loeys-Dietz综合征
先天性听力障碍：GPR156功能丧失变异
先天性听力障碍主要特征是患者从出生时就存在听力障碍，进而影响语言和认知的发展。这种听力障碍通常是由遗传因素引起的，可以是由单个基因突变引起的单基因遗传，也可以是由多个基因突变和环境因素共同作用引起的复杂遗传。
GPR156中的功能缺失变异会导致隐性先天性听力损失
该研究确定了GPR156中高影响变异与特定疾病先天性听力障碍之间的隐性遗传关联，两个高影响力突变体是导致这种关联的原因。GPR156中的双等位基因链截断突变通过阻止GPR156蛋白的表达，从而破坏听觉上皮中静纤毛的形成，导致先天性听力损失。
