RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，分别定位于人的第11、12和1号染色体上，其中以KRAS最为常见，约占85%。KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。而KRAS突变作为其中的重要组成部分，是众多实体瘤中影响预后的关键因素。
KRAS G12C为什么不可成药？为什么被称作钻石靶点？
研究显示，KRAS突变常见于多种恶性肿瘤中，其在胰腺癌人群突变频率最高(>85%)，其次是结直肠癌(约40%)，非小细胞肺癌(约30%)。而KRAS突变又分不同的亚型，其中G12C突变主要存在于14%的非小细胞肺癌、3-4%的结直肠癌和2%的胰腺癌。
携带KRAS基因突变的恶性肿瘤患者，多提示不良预后，因此，作为第一个被发现的驱动基因突变，针对这一靶点的有效靶向药物需求一直未在一线临床中被满足。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为是难以成药。
直到革命性抗癌药Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出现，它作为首个进入临床试验的KRAS G12C抑制剂，为众多肿瘤患者带来了生的曙光。
全球首款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！
2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。也是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。
该适应症的批准，是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。
另外，AMG510用于治疗KRAS G12C结直肠癌（CRC）的试验也正在推进中。在2020 ASCO上，安进披露了AMG510治疗结直肠癌的Ⅰ期数据，42名先前接受过标准治疗方案的受试者接受AMG510治疗，ORR和疾病控制率达7.1%和76.2%。在2022 ESMO上，安进披露了AMG501联合帕尼单抗（一种 EGFR 抗体）的Ⅰb期剂量扩展队列研究，40名患者的ORR达30%，DCR达90%，mPFS达5.7m。总的来看，Sotorasib联用方案的缓解率较单药方案提升方案值得期待。
今年1月，一项发表在NEJM上的CodeBreaK 100临床试验也证实sotorasib针对KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者也有良好的疗效。Sotorasib单药方案在重度经治KRAS p.G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性。试验共招募了38位患者，其中55%的人在初次诊断时即为IV期，全部患者均存在转移性病灶。从结果上来看，患者ORR为21.1%，DCR为84.2%，DOR为5.7个月，在中位随访16.8个月中，患者的mPFS为4.0个月，36.1%的患者超过6个月，中位OS为6.9个月，19,6%的患者超过12个月，79%的患者肿瘤都有不同程度的缩小。该研究结果为Sotorasib的临床活性提供了循证医学证据，表明KRAS靶向治疗是晚期胰腺癌的可行治疗策略。
第二款KRAS抑制剂
除了sotorasib，目前，FDA还批准adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
目前，NCCN 2023非小细胞肺癌也推荐sotorasib和adagrasib用于KRAS G12C突变的二线或后续治疗。今年ASCO指南会上推荐，对于既往接受过化疗和抗PD-L1治疗的晚期NSCLC和KRAS G12C突变患者，临床医生可给予Adagrasib治疗（单药治疗）。
Adagrasib在结构上与AM510类似，在KRAS蛋白分子中，临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关Ⅱ区域（S-IIP）有一个可扩张的小口袋，MRTX-849通过共价形式与Cys 12不可逆结合，将KRAS G12C蛋白锁定在“关闭”状态，从而阻断KRAS信号传导。
此外，针对结直肠癌，Adagrasib单药及联合西妥昔单抗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验在2022 ESMO上披露的结果显示，Adagrasib单药组的客观缓解率达19%（8/43），疾病控制率达86%，mPFS达5.6个月。在联用组，32例患者的客观缓解率为46%，疾病控制率为100%，mPFS为6.9个月。
Adagrasib较AMG510的疗效优势不算明显，但毒性却显著增加，Ⅱ期KRYSTAL-1研究显示G3 TRAE达43%。与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌疗效卓越，后续还需要更多的注册性临床研究数据支持。
其他
胰腺癌有着“癌王之称”，但是KRAS p.G12C突变在胰腺癌中大约仅占1-2%。
德昇济医药的D3S-001是一种选择性和共价的KRAS G12C小分子抑制剂，旨在加强KRAS G12C靶点的参与。在临床前研究中，D3S-001表现出高效力、中枢神经系统渗透性和在预测的临床相关剂量下实现完全的KRAS G12C目标参与的能力。
目前，该产品正处于全球一期开发阶段，作为口服治疗剂用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、CRC和胰腺癌。2022年11月，其被FDA授予治疗KRAS G12C突变结直肠癌的快速通道资格，用于治疗已复发和/或对批准疗法难治的携带KRAS G12C基因的晚期不可切除或转移性结直肠癌。近日，KRAS G12C小分子选择性抑制剂D3S-001再次被FDA授予孤儿药资格，用于治疗携带KRAS p.G12C突变蛋白的晚期胰腺癌患者。相信未来有望成为这两类肿瘤患者的有效治疗手段。
总结与展望
目前，KRASG12C抑制剂的国内研究还处于I/II期临床试验阶段，但鉴于其在多癌种中的高突变性，许多研究中心都在进行患者招募工作，随着III期临床数据的累积，未来肺癌、结肠癌、胰腺癌的患者都将从中获益。
肿瘤治疗的研究热点，已经从传统的手术联合放化疗逐渐转移到基因层面的靶向+免疫疗法。随着分子生物学的不断进步，越来越多的肿瘤患者通过基因检测找到了适合自身的精准治疗手段，通过血液、体液或组织细胞的DNA检测技术，致病基因的检出率大大提高。目前，基因检测已经在北京、福建吉林和山东纳入医保，个人承担比例仅为10%，相信随着政策的逐步优化，肿瘤患者未来将会无限光明。
参考文献：
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3. https://www.d3bio.com/press-releases/d3-bios-d3s-001-receives-u-s-fda-fast-track-designation-for-the-treatment-of-colorectal-cancer-with-kras-g12c-mutation
4. https://www.d3bio.com/press-releases/d3-bio-announces-receiving-an-orphan-drug-designation-and-two-ind-clearances-from-fda-for-its-compounds-and-presentation-of-pipeline-data-at-upcoming-aacr-2023
