导语：如果说染色体为XY的人性别为女性，Y染色体还可能来自母亲，是否刷新了你的认知？但是，医学上已有这样的“奇迹”：一位性染色体为XY的母亲，拥有卵巢并正常发育怀孕产下XY女婴。那么，Y染色体怎么了？为什么没有发挥男性决定作用？Y染色体上的SRY基因决定了睾丸的发育，但是，当SRY基因片段突变时，本应该表达出的酪氨酸变成了苯丙氨酸，导致“男性化”转录失效。一个小小氨基酸的错误，导致个体空有XY染色体，却无法拥有男性性征！
以男性为“故事”的开始，以女性为“事故”的结束
无论是XY还是XX的胚胎，最开始都是以女性形式发育。乳头和乳腺在性别分化前就已经存在，这也是男性虽无哺乳功能，但却有乳腺的原因。直到胚胎发育的第二个月，Y染色体的SRY基因发挥作用，睾丸开始形成，性别开始分化。如果SRY基因出现问题而无法起作用，那么，胚胎会按照默认的女性版本发育。
性别分化是由胚胎时期性腺分泌的激素控制的，在激素分泌前XX和XY胎儿都具有缪勒氏管和沃尔夫氏管两套生殖导管和未分化的性腺。缪勒氏管会分化成正常的女性生殖器官（子宫、输卵管、子宫颈，阴道等）；沃尔夫氏管会在睾丸分泌的睾酮作用下分化成正常的男性生殖器官（输精管、附睾等）。正常的雄/雌性只应含有一套生殖导管，另一套退化。
SRY基因有缺陷时，无差异的性腺无法分化为XY胎儿的睾丸。没有睾丸，就不会产生睾酮或使缪勒氏管退化的抗缪勒管激素（AMH）。沃尔夫氏管无法发育，因此不会形成男性器官；缪勒氏管会发育成正常的女性内部器官（子宫、输卵管、子宫颈，阴道）。缺乏睾酮意味着没有二氢睾酮形成，因此外生殖器不能男性化，导致形成正常的女性生殖器。最终，形成Swyer综合症。
图1 美国Swyer综合症患者
注：从左至右依次为奥林匹克运动员Stanisława Walasiewicz、Jeanne Nollman和女演员/导演Arisleyda Dilone
Swyer综合征的发病率约为十万分之一。患有Swyer综合症的女孩性染色体为XY而非XX，她们看起来是女性，并且具有功能性的女性生殖器和结构，包括阴道、子宫和输卵管。但是，性腺功能丧失，无法分泌激素，大多数第二性征不会发育，身材瘦而高，青春期延迟。此外，因性腺功能丧失，她们需要终身服用激素，且极易长肿瘤，经常出现骨质减少。
奇迹家庭：XY母亲正常生长发育并产下XY女儿
医学从来不缺“奇迹”，很多奇迹只是人类未发现的现实。在人类繁殖方面，传统认知以为只有拥有来自父亲的Y染色体才能发育成男性，性染色体为XY的为男性，Swyer综合征患者无生育能力。但是，医学上却有这样的现实案例：一名发育为正常女性，性染色体为XY 的母亲经历了自发性青春期、月经初潮，拥有卵巢且月经规律，经历了两次妊娠，并最终生下一名性染色体同样为XY但性腺完全发育不全的女儿。详细内容已于2008年发表于Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，这也是首次报道XY女性生孩子的案例。
图2 研究成果（图源：[1]）
这个奇迹家庭发生了什么？XY为女性已是常识之外，能生孩子也是闻所未闻，女儿同样为XY更是见所未见！研究人员发现这位克罗地亚母亲患有Swyer综合征且为嵌合体，即不同细胞携带不同染色体：其外周淋巴细胞中具有46,XY核型，在培养的皮肤成纤维细胞中存在嵌合体（80% 46,XY和20% 45 ,X) ，卵巢中主要为46,XY核型（93% 46,XY和6% 45,X）；对女儿和父母双方的Y染色体评估表明，女儿从父亲那里继承了Y染色体；基因分析揭示了母亲和女儿具有正常男性编码序列；家族分析发现许多没有显著第二性征而且不育的女孩，表明其Swyer综合征来自遗传。综合表明新的性别决定基因或易患染色体嵌合体的基因中可能存在突变传递。
Swyer综合征：SRY基因突变，导致“男性化”转录失效
Swyer综合征遗传机制复杂，20%由SRY和SOX9基因突变引起。SRY基因位于Y染色体短臂上，编码204个氨基酸组成的SRY蛋白质，包括由79个氨基酸残基（第58-137位氨基酸残基）组成的HMG盒（High mobility group），该区域高度保守，能使DNA弯曲和解螺旋，为DNA结合域。HMG盒区域的突变影响SRY蛋白质与DNA的结合或DNA的弯曲，导致SRY蛋白质丧失功能，影响正常男性性别分化过程。
图3 SRY控制睾丸形成及其HMG盒结构（图源：[2]）
那么，Swyer综合征患者SRY的HMG盒区域发生了什么？作为睾丸决定因子的SRY基因启动基因级联瀑布反应，当SRY蛋白表达足量时，无论是在空间上还是在时间上，它都会诱导下游转录因子SOX9蛋白的表达，最终导致睾丸形成。其中，HMG需要与DNA双螺旋一侧作用，识别靶序列，调控基因表达。HMG与DNA的结合域中任何一个氨基酸的突变都会减弱与DNA的亲和力1-3个数量级。
印第安纳大学医学院Michael Weis的团队发现，一些Swyer综合征患者Y染色体上的SRY基因有个片段出现了突变，使SRY原本应该表达出来的酪氨酸变成了苯丙氨酸。酪氨酸并不直接参与“男性化”过程，但却像个“夹子”，可锚定水分子，架起连接DNA的桥梁，延长DNA-HMG蛋白复合体的寿命，从而延长转录时间，给SRY时间充分发挥“男性化”作用。虽然酪氨酸比苯丙氨酸在组成上只差一个氧原子，但苯丙氨酸无法发挥“夹子”功能，导致复合物加速分解，SRY功能发挥出现问题，XY无法分化出男性生殖器官。
Y染色体本就面临严峻生存危机，好不容易传了下去，却又被无形之手拿捏一个小小的氧原子而布下死局。难怪Michael Weis说：“Y染色体的SRY基因是哺乳动物进化的创新，但却是进化‘倒退’的范例！”
参考资料：
[1]Dumic M, Lin-Su K, Leibel NI, et al. Report of fertility in a woman with a predominantly 46,XY karyotype in a family with multiple disorders of sexual development. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jan;93(1):182-9. doi: 10.1210/jc.2007-2155. Epub 2007 Nov 13. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar;93(3):1083. PMID: 18000096; PMCID: PMC2190741.
[2]Racca JD, Chatterjee D, Chen YS, et al. Tenuous transcriptional threshold of human sex determination. II. SRY exploits water-mediated clamp at the edge of ambiguity. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 2;13:1029177. doi: 10.3389/fendo.2022.1029177. PMID: 36568077; PMCID: PMC9771472.
