小细胞肺癌 (SCLC) 是最致命的肺癌类型，5年总生存率约为6%，其特点是快速生长并能快速转移到多个部位，且对多种疗法具有显着的抵抗力，与非小细胞肺癌 (NSCLC) 形成了鲜明对比。SCLC研究领域的一个主要障碍是人类肿瘤样本的可用性有限，迄今为止发表的最大规模的研究包括对来自切除肿瘤的110个SCLC基因组测序，将这项研究和其他规模较小的研究相结合，也仅能估计几百名患者的遗传改变，且由于使用平台不同，很难将多个来源的数据作为整体进行分析。近年来，人们发现SCLC患者通常具有大量循环肿瘤细胞 (CTC)，SCLC CTC的纵向基因组分析可能会提供有关SCLC进展、转移和治疗耐药机制的信息，然而，这些研究目前仅限于能够连续收集和纯化CTC的大型医疗中心的少数患者，且不能保证CTC就一定能准确反映SCLC的特征。因此，人们对于SCLC的遗传景观如何随着肿瘤进展和治疗耐药性而变化的理解仍然有限。
为此，来自范德堡大学医学中心的Christine M. Lovly团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为 Integrative analysis of a large real-world cohort of small cell lung cancer identifies distinct genetic subtypes and insights into histological transformation 的文章，他们提供了3600个真实世界SCLC病例的综合分析，鉴定出一系列新的高频突变和遗传亚型，比如STK11突变肿瘤(1.7%)和TP53/RB1野生型肿瘤(5.5%)。此外，他们还发现4q12基因扩增与总生存期增加相关，而CCNE1扩增与总生存期降低相关等。总之，这些新发现的遗传特征有助于设计出针对SCLC更加个性化的治疗策略。
研究人员对3600名SCLC患者的肺等多个肿瘤部位的活检样本进行基因组分析，同时对来自324个癌症相关基因的外显子和34个在癌症中经常发生重排的基因的内含子进行深度测序，与之前的发现一致，TP53和RB1基因失活突变最常见，染色体臂3p和17p的丢失最常见。研究人员还鉴定出先前未能识别的与SCLC相关的突变的基因，比如约2%的SCLC病例中存在TET2突变（已知与血液系统恶性肿瘤相关），在338个肿瘤中发现了频繁的基因重排，如RB1、NOTCH1和CREBBP等。此外，他们还在4q12中发现了与存活率增加相关的基因扩增事件，以及与频繁出现的与较差生存率相关的突变基因，如CCNE1和APC。这些数据提供了可能在SCLC进展中发挥重要作用的新候选因素的证据。研究人员还检查了不同部位肿瘤是否具有不同的遗传改变模式，发现与肺肿瘤相比，脑转移瘤的肿瘤突变负荷（TMB）最高且显著富集PTEN改变。
先前对110例SCLC肿瘤的研究未能确定明确的亚型，研究人员利用大样本首先确定了TP53和RB1的突变高度显著同时发生，出乎意料的是，PIK3CA和SOX2的遗传改变也显著同时发生，提示这两种致癌基因也在SCLC中存在协同效应。此外，他们还对经常出现的遗传改变进行进一步分析后提出三种可能SCLC亚型：1）不存在TP53/RB1改变的SCLC肿瘤；2）具有STK11突变的SCLC肿瘤；3）具有NSCLC致癌驱动突变特征的SCLC肿瘤。首先，TP53/RB1野生型肿瘤中，FGFR1、KRAS、KEAP1或BRAF等基因改变富集，虽然TP53和EB1没有基因改变，但已知几种人类病毒如HPV可以在功能上使p53和RB失活，果不其然，12.7%(25/197)的RB1/TP53野生型肿瘤为HPV阳性，而只有1.8% (62/3393) 的 RB1/TP53突变肿瘤为HPV阳性。第二组STK11突变肿瘤占整个队列的1.7%，显示出更高的TMB趋势。针对第三亚组，作者在SCLC肿瘤样本中检测到除了除常见的EGFP之外的、其他的NSCLC相关致癌驱动突变，如ALK、RET等。
综上所述，这是迄今为止最大的SCLC肿瘤队列的基因组分析，加深了人们对SCLC的理解，强调了SCLC中遗传亚型的存在以及影响患者预后的关键遗传决定因素，这些患者将可能从个性化治疗中受益。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0620
参考文献
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