近年来，靶向治疗彻底改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，MET被认为是继 EGFR/ALK 之后 NSCLC治疗领域又一重要的分子治疗靶点。
认识MET突变
间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，其编码合成的蛋白 c-Met 是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，但是，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌，结直肠癌、乳腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌和软组织癌等。
在NSCLC中，MET 的激活途径多样，包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET-14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达等。目前临床主要关注的是MET-14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过表达。
MET 外显子14突变在非小细胞肺癌中发生的概率约为 3%，预后较差。文献报道，中国大陆NSCLC人群中MET-14跳突的比例为0.9%～2.0%，而且携带MET-14跳突的NSCLC患者有0.3%～10.0%同时携带EGFR突变，6.4%～28.5%同时携带EGFR基因扩增，MET过表达也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。
民族创新药MET抑制剂
赛沃替尼
2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的沃瑞沙-赛沃替尼（Savolitinib）正式获NMPA批准上市，适应症是：用于治疗接受含铂化疗后疾病进展或无法耐受标准含铂化疗的MET-14跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
这也成为国内获批的MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物，中国的NSCLC患者首次迎来MET抑制剂。
根据相关数据显示，赛沃替尼治疗携带MET-14跳跃突变的晚期肺癌患者，客观缓解率达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月。
2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II级推荐用药。在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。
2022新版医保目录已于2023年3月1日起正式实施，很幸运的是，MET抑制剂沃瑞沙®（赛沃替尼）也被列入其中，后续将造福更多国内此类患者。
谷美替尼
除外赛沃替尼，近期又一国产MET抑制剂-谷美替尼（SCC244）国内获批，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变（MET-14）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，成为国内获批上市的第二款治疗MET-14基因突变肺癌的靶向药。
本次适应证的上市申请主要是基于关键II期临床研究的有效性和安全性数据。相关数据显示，所有患者中，客观缓解率（肿瘤缩小30%以上的患者比例）为60.9%，在初治患者中，客观缓解率为66.7%；
在既往经治的患者中，客观缓解率为51.9%；而且对于脑转移患者同样有明显的获益！另外，安全性特征良好，毒性可控。
MET抑制剂联合EGFR抑制剂是克服MET扩增介导EGFR抑制剂耐药的一种有前景的治疗策略。
另一项Ib研究阶段的初步结果显示，谷美替尼联合奥希替尼治疗IIIB/C-IV期、EGFR-TKI耐药合并MET扩增的NSCLC患者，总体ORR可达到60%，中位DOR为5.8个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.9个月！
伯瑞替尼
另外，伯瑞替尼（Bozitinib）作为一款高选择性MET抑制剂，也已纳入拟突破性治疗品种，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
Ⅰ期临床研究数据显示，患者客观缓解率（ORR）达到30.5%，疾病控制率（DCR）为94.4%。
当然，除了国产MET抑制剂，全球范围内针对 METex14（MET14 外显子）跳跃突变小分子抑制剂还包括默克的特泊替尼和诺华的卡马替尼。这两款早在2020年先后获批上市。
特泊替尼
作为全球第一个口服MET抑制剂，2020年，特泊替尼（Tepotinib）先后在日本和美国获批上市，用于治疗不可切除性、晚期或复发性、携带METex14跳跃改变的NSCLC患者。
VISION 2期临床试验结果显示：特泊替尼在初治和经治患者中的总缓解率均达到43%！中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95% CI，6.9-NE）和11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。
卡马替尼
卡马替尼(Capmatinib)是FDA批准的首个肺癌MET外显子14突变的靶向药物。2020年5月6日，卡马替尼经FDA批准于美国上市，用于治疗携带MET ex14跳跃突变的转移性NSCLC成年患者。
数据结果显示，在初治患者中客观缓解率为67.9%，疾病控制率为96.4%，中位缓解持续时间为12.6个月，中位无进展生存期达到9.7个月！安全性上，卡马替尼的不良反应大多为1-2级，最常见的是外周水肿（51％）和恶心（45％）。
国内，卡马替尼已于2022年被纳入粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械第二批目录。对于 NSCLC 一线全身治疗前检出 METex14+的患者，NCCN 指南优先推荐使用卡马替尼或特泊替尼作为一线治疗。
如何检测？使用人群有哪些？
MET-14跳突作为晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。
NCCN 等指南已经推荐将 MET 异常作为 NSCLC 患者的检测靶点。目前，国内肺癌主要诊疗指南如中国临床肿瘤学会、非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）以及非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识等，均已将MET-14跳突列入晚期NSCLC一级或二级推荐检测项目。
《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》共识4指出，晚期NSCLC患者强烈推荐进行MET-14跳突检测；晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测。
MET-14跳突可使用RT-qPCR、DNA二代测序或RNA二代测序进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。另外，MET-14跳突位点形式多样，临床检测和判读中需特别注意。
参考资料：
1.中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国抗癌协会肺癌专业委员会,中国胸部肿瘤研究协作组.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51(11):1094-1103.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.
2.中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国抗癌协会肺癌专业委员会,中国胸部肿瘤研究协作组.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20201220-00945.
