导读：近日，《Nature》杂志及子刊《Nature Medicine》刊发了一系列TRACERx计划新结果，这是一项持续收集非小细胞肺癌（NSCLC）患者综合基因组数据和临床数据的大型研究项目，从诊断到治疗全面揭秘NSCLC，对NSCLC的自然史提供了最全面的描述。共计7篇论文包括肺癌如何进化、扩散、对治疗耐药、预测预后等等主题。
01
肺癌演变
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05783-5
这项研究分析了在手术中或随访期间从预期参加TRACERx研究的第一批421名非小细胞肺癌患者中取样的1644个肿瘤区域。研究试图找到不同亚克隆的驱动优势和与临床结局之间的关系。
在肺腺癌中，40个常见癌症基因中的22个的突变处于显著的亚克隆选择之下，包括典型的肿瘤起始基因如TP53和KRAS。尽管患者有吸烟史，8%的肺腺癌缺乏烟草诱导突变的证据。与从不吸烟的肿瘤患者相比，这些肿瘤的EGFR突变和RET、ROS1、ALK和MET致癌亚型的检出率相似，这表明它们具有相似的病因和发病机制。
亚克隆扩增与选择优势有关，在肿瘤发育较晚时间点出现亚克隆扩增的患者无病生存期明显缩短。
在19%的肿瘤中检测到亚克隆WGD，10%的肿瘤同时含有多个亚克隆WGD。WGD与较短的无病生存期相关。
02
肺癌转移的进化
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05729-x
转移性疾病是大多数癌症相关死亡的原因。研究人员对421名招募的转移性疾病患者的126例非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤进行了纵向进化分析，并与144例非转移性肿瘤的对照组进行了比较。
分析结果显示，在 25% 的病例中，转移在原发肿瘤的最后一次克隆扫描之前就发生了早期分化，早期分化在初次诊断时吸烟的患者中更为丰富。单区域原发肿瘤取样导致 83% 的晚期分歧病例被错误分类为早期，突出了广泛原发肿瘤取样的重要性。在 32% 的病例中发现了与胸腔外疾病复发相关的多克隆播散。在不到 20% 的病例中，原发性淋巴结疾病导致转移性复发，这是转移潜能的标志，而不是随后复发/疾病进展的途径。转移播种亚克隆在原发肿瘤内表现出亚克隆扩增，可能反映了正向选择。
研究结果强调了选择在未经治疗的原发性肿瘤内的转移性克隆进化中的重要性，单克隆与多克隆播种在决定复发部位的区别，目前针对早期分化肿瘤的放射学筛查方法的局限性以及制定靶向转移策略的必要性。
03
原发瘤和转移瘤的基因组与转录组进化
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05706-4
该研究使用成对的全外显子组和 RNA 测序数据，调查了 354 个非小细胞肺癌肿瘤的肿瘤内转录组学多样性。
对代表原发性和转移性疾病的 947 个肿瘤区域以及 96 个与肿瘤相邻的正常组织样本的分析表明转录组是表型变异的主要来源。
研究者还结合了多种机器学习方法，利用基因组和转录组变量将转移播种潜力与原发肿瘤区域内突变和增殖增加的进化背景联系起来。这些结果突出了基因组和转录组在影响 ITH、肺癌进化和转移方面的相互作用。
04
内源性逆转录病毒是免疫治疗的新靶点
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
此前多项研究发现，三级淋巴结构（TLS）与患者对免疫治疗的反应有关。在这里，研究人员研究了来自 TRACERx 和其他肺癌队列的患者的肺驻留 B 细胞反应，以及最近建立的肺腺癌免疫原性小鼠模型。
研究发现人类和小鼠肺腺癌都会引起局部生发中心反应和肿瘤结合抗体，并进一步确定内源性逆转录病毒 (ERV) 包膜糖蛋白是主要的抗肿瘤抗体靶标。研究发现在小鼠模型中有效的免疫治疗需要CXCL13依赖性TLS的形成。
ERV 反应性抗体发挥抗肿瘤活性，可延长小鼠模型的生存期，ERV 表达可预测 ICB 在人肺腺癌中的结果。
05
通过ctDNA基于微小残留病预测术后复发
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05776-4
研究人员开发了一种循环肿瘤 DNA (ctDNA)方法，用于检测和分析治愈性治疗后持续存在的残留肿瘤细胞。并开发了一种生物信息学工具 (ECLIPSE)，用于在低 ctDNA 水平下无创跟踪亚克隆结构。ECLIPSE 确定了患有多克隆转移播散的患者，这与临床结果不佳有关。研究结果将支持（新）辅助试验的进展，并使用低ctDNA水平液体活检为转移播散过程提供指导。
06
癌症相关恶病质的管理
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02232-8
癌症相关恶病质 (CAC) 是非小细胞肺癌患者发病率和死亡率的主要原因。在这里，研究人员探讨了身体成分和体重与生存之间的关联，并描绘了有助于 CAC 发展的潜在生物过程和介质。TRACERx研究中基于计算机断层扫描的 651 人的身体成分分析表明，在诊断时骨骼肌或脂肪分布最少的20%患者，肺癌特异性生存期和总生存期显著缩短。这一发现在另外一个队列中得到了验证。
研究发现，发生 CAC 的个体的原发性非小细胞肺癌的特征是炎症信号和上皮 - 间充质过渡途径的富集，以及MAGEA6、ADAMTS3等基因的上调。
进一步研究发现， 生长分化因子（GDF15） 与体重减轻、骨骼肌和脂肪组织之间的显著关联。能够成为CAC管理的潜在靶点。
07
肺腺癌形态学的进化特征
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02230-w
肺腺癌 (LUAD) 显示出广泛的组织学谱，但对形态学如何反映肿瘤进化和疾病进展知之甚少。
该研究匹配了原发瘤、配对转移样本产生的全外显子组测序数据，及组织病理学分析相结合，发现高级别模式肿瘤为主的个别区域表现出更高的增殖和更低的克隆多样性。不同组织学特征的肿瘤可见不同的基因频率，表明存在不同的进化轨迹。研究还发现不同形态与复发位置存在关联。
结语
随着这些发现的公布，TRACERx的第一阶段目标已告尾声。研究者们即将开展名为TRACERx EVO的第二阶段计划，在TRACERx发现的基础上继续深挖肺癌背后的故事，为临床诊疗带来新突破、新变革。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05783-5
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05729-x
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05706-4
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05776-4
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02232-8
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02230-w
