胶质母细胞瘤是最危险的原发脑肿瘤，平均生存期不到15个月。标准的治疗方案一般是手术切除联合放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗【1】。肿瘤一般都会复发，且进展过程中没有好的治疗方案【2】。即便初始的治疗能延长生存期，但疗效普遍受限，因此更加持久有效的治疗方案有待研究。近年来胶质母细胞瘤基因层面的相关研究工作远没有达到能够开发更有效治疗方法的深度【3】，因此肿瘤治疗过程中的时间演化，治疗抵抗相关因子等都值得进一步挖掘。基因表达数据可以定量更高等级的生物学过程并发现表观遗传变化，在转录水平上研究肿瘤进化可以站在全新的视角诠释胶质母细胞瘤的进展过程。
近日，荷兰鹿特丹Erasmus医学中心的Pim J. French和Youri Hoogstrate团队在Cancer Cell上发表了文章Transcriptome analysis reveals tumor microenvironment changes in glioblastoma，证明了胶质母细胞瘤的进化主要是依靠微环境的重组，而不是肿瘤细胞本身的分子进化。
胶质母细胞瘤分为IDH野生型（IDH-wt）和IDH突变型（IDH-mut），根据转录水平又分为三个亚型：经典型（CL），间充质型（MES）和原神经型（PN）。其中CL亚型与EGFR突变相关，PN亚型与TP53和PDGFRA突变相关，而MES亚型与NF1突变相关【2】。
实验中作者使用了G-SAM数据集中的172个患者的数据，所有患者都经过放疗，其中162例经过替莫唑胺治疗【3】。作者首先评估了转录亚型在肿瘤进展中的转换情况，最初确定亚型是通过对7,425个基因进行非负矩阵分解 (NMF) 完成的，其中3×50个基因用于使用ssGSEA对外部样本进行分类。作者使用ssGSEA、NMF和3×50基因集作为定义我们的胶质母细胞瘤内在转录亚型（GITS）空间的基础。NMF是针对纯度为15%或更高的样本进行的3×50基因分析。发现PN亚型在复发时最常发生转化（47%），而其中30%转化为MES，17%转化为CL。MES亚型的肿瘤有24%转化为CL，21%转化为PN。说明在GBM复发过程中，各亚型之间的转换具有偏好性，但并非完全限制于某种特定的亚型。此外，MES亚型与肿瘤纯度之间存在相关性，高突变率的GBM不受特定亚型的影响。
紧接着，作者借助聚类分析和相关性分析来阐明差异表达基因的潜在机制，发现在肿瘤进展中，神经元和少突细胞数量增加，而内皮细胞数量减少。在G-SAM数据中，结合bulk和single-cell RNA-seq数据，作者发现C1基因簇与细胞外基质形成相关，主要依赖于COL1A1，KRT8, COL1A2, MME和MMP11等基因的表达，再结合IHC和IF染色结果分析，表明C1基因集特异性表达于血管周细胞。最后作者对C1细胞簇进行了生存期预测分析，发现具有高C1特征的患者复发后的生存期更短，肿瘤进展期也更短。
本文发现胶质母细胞瘤的进展依赖于对微环境的重组，肿瘤转录亚型形成一个相互联结的连续结构，细胞外基质相关基因在复发胶质母细胞瘤中表现出良好的预后价值。作者在文末也探讨了该研究的局限性，指出患者均是只经过放疗或化疗的，无法确定差异是否由不同治疗方式引起。该研究为回顾性研究，作为临床参考时需谨慎。
原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(23)00047-8.pdf
参考文献
1. Stupp, R., Mason, W.P., van den Bent, M.J., Weller, M., Fisher, B., Taphoorn, M.J.B., Belanger, K., Brandes, A.A., Marosi, C., Bogdahn, U., et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 352, 987–996.
2. Kraboth, Z., and Kalman, B. (2020). Longitudinal characteristics of glioblastoma in genome-wide studies. Pathol. Oncol. Res. 26, 2035–2047.
3. Weller, M., van den Bent, M., Preusser, M., Le Rhun, E., Tonn, J.C., Minniti, G., Bendszus, M., Balana, C., Chinot, O., Dirven, L., et al. (2021). EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 170–186.
