Nature：阐明人类mRNA解码机制，为癌症、感染新药研发打开新大门

发布于:DNA/RNA 2023-04-14 5178

核糖体是细胞中最基础的细胞器，即使是最原始的细菌也存在核糖体。在细胞中，核糖体是蛋白质的加工机器，负责将信使RNA（mRNA）编码的密码子信息一一解码为相应的蛋白质的氨基酸序列。

值得注意的是，核糖体除了影响蛋白质合成速率之外，还在细胞增殖、分化以及凋亡等过程中发挥重要作用。因此，一旦核糖体结构或功能发生异常将极大影响细胞命运，导致心血管系统疾病、神经退行性疾病、衰老以及癌症等等。

近日，美国圣裘德儿童研究医院的科学家们在 Nature 期刊发表题为：mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria 的研究论文。

该研究表明，人类细胞中的mRNA解码在动力学和结构上与细菌不同，其速度仅为细菌核糖体的十分之一，但准确性更高。这些差异来自人类核糖体中的真核特异性结构和真核延伸因子1A（eEF1A），它们共同协调每个mRNA密码子上忠实的tRNA掺入，这解释了为什么真核生物的核糖体比细菌的核糖体在解码mRNA时更慢和更准确。这些发现将为癌症、细菌感染的治疗开辟新的道路。

在所有生物中，核糖体可以解码mRNA密码子信息，并将对应的氨酰-tRNA（氨基酸加载到tRNA上）掺入到肽链中。在人类中，解码保真度的变化与心血管疾病、衰老和癌症等疾病有关，代表着潜在的治疗干预靶点。

目前，关于核糖体解码机制的认知主要源自于对细菌系统的研究。值得注意的是，尽管某些关键特征在进化过程中是保守的，但整体而言，进化上更高等的真核生物比低等细菌实现了更高保真的mRNA解码。

在这项研究中，研究团队结合多视角单分子荧光共振能量转移（smFRET）成像和冷冻电镜（cryo-EM）技术，在体外重构了人类核糖体的蛋白质翻译过程，高时空分辨率地解析人类核糖体实现高保真解码的分子基础。

通过smFRET和cryo-EM解析人类核糖体mRNA解码过程中的结构动力学

首先，研究团队测定人类核糖体读取遗传密码子的速度，即多快能找到与mRNA互补的氨酰-tRNA。他们发现，与细菌核糖体相比，人类核糖体的这一过程要慢得多——大约有一个数量级（10倍）的差距。

具体来说，虽然人类和细菌的核糖体解码过程大体一致，但人类核糖体的高保真度是由快速可逆的SSU结构域闭合和滚动过程控制的，这与细菌核糖体不同。这些差异来自于人类核糖体和真核翻译延伸因子eEF1A中的结构元件的相互作用，其校对选择过程受到构象变化的限制，两者共同负责为每个mRNA密码子忠实地掺入、结合正确的氨酰-tRNA。