成纤维细胞生长因子受体（FGFR）作为靶向治疗领域新晋的研究热点，成为目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一。
在2023年的ESMO靶向抗癌疗法大会（ESMO TAT Congress）上，公布了一项关于新型FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂CPL304110的IA期试验结果新进展，数据显示，在既往接受过大量治疗的晚期实体恶性肿瘤患者中，CPL304110显示出可接受的毒性和早期治疗活性。
这无疑又让人们看到了FGFR家族在晚期实体瘤治疗当中的无限可能。
FGFR知多少？
成纤维细胞生长因子（FGF）家族至少有28个不同的成员，主要分布于上皮或内皮细胞。
它们通过结合其受体（FGFRs），激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用。
其融合和表达失调与多种癌症的发生发展密切相关，目前已报道在10余种恶性肿瘤中发现FGFR基因变异，包括胆管癌、尿路上皮癌（20%）、乳腺癌、肺癌、肝癌等多种实体瘤。
近年来，不少研究表明，FGFR的高表达、突变会导致其下游信号通路异常激活，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受，以上这些因素共同作用于肿瘤微环境，最终触发不良预后。
基于其参与乳腺癌、肺癌、胆管癌、尿路上皮癌和妇科肿瘤等多种实体瘤不良预后的分子生物学特点，FGFR家族一直以来都是肿瘤免疫靶向治疗的研究重点和热点。
截至目前，国内外已经有多款FGFR抑制剂上市，用于治疗不同的晚期FGFR家族基因变异的实体瘤患者。
FGFR选择性TKIs分为三类：第一类是pan-FGFR抑制剂，可同时有效抑制FGFR1～4；第二类是FGFR1～3抑制剂，可有效抑制FGFR1～3，对FGFR4抑制作用微弱；第三类是FGFR4抑制剂，对FGFR1～3的选择性较弱。
全球首款：厄达替尼（Erdafitinib，商品名Balversa）
作为全球最先上市的pan-FGFR抑制剂，强生公司旗下杨森公司的厄达替尼，于2019年被美国FDA批准用于用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者（膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌等）。
对此款药物敏感的主要是FGFR2融合突变、FGFR3激活突变的尿路上皮癌患者。BLC2001研究结果显示，采用8 mg/d（药效学指导下剂量增加至9 mg/d）的Erdafitinib对携带有FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌疗效显著，客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存（mPFS)5.5个月，中位总生存（mOS)13.8个月！
国内首个获批上市FGFR抑制剂——佩米替尼（Pemigatinib，商品名：达伯坦）
信达生物的佩米替尼是一款选择性口服FGFR1-3抑制剂，靶向FGFR1、2和3，于2020年4月率先获得FDA批准，治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。
作为首款获批的胆管癌靶向药，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破，后于2022年3月29日以相同适应症获NMPA批准上市，成为国内获批的第一款FGFR抑制剂。
2022年8月29日，佩米替尼再添FDA新适应症，用于治疗患有FGFR1基因重排的复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤（MLN）的成年患者。
在2023 AACR上公布了一项针对佩米替尼在FGFR突变/融合的多种不可切除、晚期/转移性实体瘤患者中作用的FIGHT-207研究。数据显示：患有FGFR融合或重排的患者（n = 49；队列A）的ORR为26.5%（95%CI，15.0%-41.1%），DCR为65.3%（95%CI，50.4%-78.3%）。
携带可干预的FGFR点突变患者（n = 32；队列B）的ORR为9.4%（95%CI，2.0%-25.0%），DCR为 56.3%（95%CI，37.7%-73.6%）。FGFR激酶结构域突变或突变意义不明患者（n = 26；队列C）的ORR为3.8%（95%CI，0.1%-19.6%），DCR为 34.6%（95%CI，17.2%-55.7%）。
因此，佩米替尼显示出了横跨多癌种的抗肿瘤活性。
国内上市第二款——英菲格拉替尼（infigratinib，商品名 Truseltiq）
英菲格拉替尼是一款具有ATP竞争性的FGFR1-3选择性口服TKI。于2021年6月1日获FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗、不可切除的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。
在已经公布的数据中，108例入组患者里，中位年龄为53岁，其中54% 接受了≥2 线治疗。中位随访时间为 10.6 个月。ORR 为 23.1% (95% CI 15.6-32.2)，包括 1 例 CR 和 24 例 PR；中位 DOR 为 5.0 个月，8 例 (32.0%) 患者DOR ≥ 6 个月，mPFS为7.3 个月 (95% CI 为 5.6-7.6 个月)。
2023年，英菲格拉替尼再添新适应症，CDE官网将其纳入突破性治疗品种，拟定适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。
全新款FGFR抑制剂——福巴替尼（futibatinib，商品名Lytgobi）
不同于前几款竞争性抑制剂，福巴替尼是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂。作为一种高选择性、不可逆的口服FGFR抑制剂，福巴替尼对FGFR1-4均有抑制作用，它可以与FGFR激酶结构域P环中的保守半胱氨酸共价且不可逆结合，这也意味着与其他FGFR相比，福巴替尼会出现更少的耐药问题。
2022年10月8日，美国FDA加速批准福巴替尼上市，用于治疗携带FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）经治成人患者。疗效数据荣登NEJM杂志，刊登了关于福巴替尼（TAS-120）治疗ICC的II期试验FOENIX-CCA2的阳性结果，结果显示：客观有效率为42%，疗效维持的中位时间为9.7个月，无疾病进展中位时间为9.0个月，中位总生存时间为21.0个月。
古那替尼（gunagratinib，ICP-192）
古那替尼是第二代pan-FGFR抑制剂，由诺诚建华自主研发，2021年6月18日，FDA授予gunagratinib孤儿药称号，用于接受过最少1种一线全身性化疗方案，且存在FGFR2异位或融合突变的胆管癌患者。
作为国内自主研发的一款高选择性、不可逆泛FGFR抑制剂，古那替尼显示出了高于一代FGFR抑制剂的靶点选择性和靶点抑制能力，而且也解决了上一代FGFR抑制剂的获得性耐药问题。目前，古那替尼已经启动了国内的胆管癌注册临床试验，II期的尿路上皮癌临床试验也在同步进行中。
2023年ASCO-GI上公布了古那替尼治疗CCA的一项IIA期剂量扩展研究的最新临床数据，截至2022年9月5日，在入组的全部18名患者中，该药显示出良好的安全性和耐受性，与已获批的FGFR抑制剂相比，古那替尼在此类患者中显示出较高的应答率，在完成至少一次肿瘤评估的17位胆管癌患者中，总缓解率（ORR）为52.9%，疾病控制率（DCR）为94.1%，mPFS为6.93个月。
罗加替尼（Rogaratinib）
罗加替尼是一种口服泛成纤维细胞生长因子受体 (FGFR1-4) 抑制剂，在 FGFR1-3 mRNA 过表达的晚期尿路上皮癌 (UC) 患者中显示出有希望的 I 期疗效和安全性。
目前处于III期临床试验阶段，且患者筛选方式上也不是看FGFR家族基因是否有突变，而是直接检测FGFR1-3mRNA是否有扩增。
现有局限及主要不良反应
FGFR抑制剂抗肿瘤作用的研究热点主要集中于胆管癌和尿路上皮癌中的基因融合或重排，但是，FGFR的基因突变是一个复杂的体系，还包括点突变、易位和缺失等。
而且对于发生FGF/FGFR通路突变的乳腺癌和妇科肿瘤，目前还缺少针对其抗肿瘤活性的研究数据。
在现有的临床研究中，FGFR抑制剂的获得性耐药问题已经显现出来，但耐药机制尚不十分明确。目前认为主要有抑制剂结合位点的突变、守门人基因的突变以及EGFR、PI3K、MEK等代谢途径的异常激活。但因为FGFR抑制剂的临床应用目前尚未形成较为统一的国际标准，耐药问题的处理和后线治疗的选择还是摆在研究者面前的一座大山。
另外，副反应也是需要重视的问题。基于大量研究数据，FGFR抑制剂主要的毒副反应包括磷酸盐失衡（60-76%），腹泻（15-60%），疲劳（32-71%），皮肤病毒性（手足综合征，脱发，甲沟炎和口腔炎）和眼毒性（视网膜病变和脱离，干眼症，飞蚊症和视力模糊）等。
现有的观点认为，当发生≥2级的副反应时应当减量，当副反应≥4级时，应考虑永久停药。
总结与展望
FGFR抑制剂是目前还处于正在研究中的新兴靶点，关于其耐药机制的揭示和更多联合疗法的疗效评估仍然是需要突破的难点。
目前在晚期尿路上皮癌和肝内胆管细胞癌中临床疗效显著，其他瘤种如胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌也具备潜在临床应用价值。
相信在未来，会有越来越多的晚期实体瘤患者从中获益，打破转移与耐药的生存魔咒。
参考文献：
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6.邱田,陈旭,林天歆,应建明.FGFR基因变异及FGFR受体抑制剂的研究进展[J].中国肿瘤,2023,32(04):312-320.
