Science：男性为何比女性寿命短，Y染色体丢失是关键？

发布于:DNA/RNA 2023-02-08 5357

随着医学水平的进步，人类预期寿命也在逐渐延长，但女性的寿命始终要比男性长。

国家统计局数据显示，从2000年到2015年的15年间，男女平均预期寿命之差由3.7岁扩大到了5.79岁。除了我国以外，世界许多国家的人口数据都显示，在有记载的各个时期，女性寿命都要比男性长。

这是为什么呢？

科学家此前观察到，随着年龄增长，男性不仅会失去头发，肌肉和膝盖软骨能力，他们的细胞也开始失去Y染色体，Y染色体缺失的男性更有可能英年早逝，并患上各种与年龄相关的疾病。

2022年7月14日，美国弗吉尼亚大学的研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality 的研究论文。

该研究表明，随着年龄增长，雄性动物的Y染色体丢失会损害它们的心脏，并最终导致全身纤维化。这一发现将有助于解释为什么男性的平均寿命比女性短，并提供了第一个确切的证据，证明Y染色体丢失会直接对男性健康和寿命造成有害影响。

这项研究提示了我们，针对Y染色体丢失的治疗，可以帮助男性活得更久、更健康。

众所周知，女性有两条X染色体，而男性有一条X染色体和一条Y染色体。相比 X 染色体，Y染色体显得有些微不足道：只携带了71个基因，还不到X染色体的十分之一。

除了性别决定之外，关于Y染色体的生物学作用的信息还很少。因此，研究血液中Y染色体嵌合缺失（mLOY）有助于深入了解Y染色体的生理作用。

mLOY现象通常发生在更新周期很短的细胞中，血液细胞就是其中之一，但不同发育来源的生殖细胞则不会发生这种情况。

造血细胞的mLOY现象是白细胞中最常见的合子后突变。这种情况发生的频率会随年龄和吸烟状态的增加而增加，并与不确定潜能的克隆造血状态有关。

目前，分析血液样本是检测mLOY最简单的方法。研究人员已发现，在大约40%的70岁老人和57%的93岁老人中，至少有一些白细胞丢失了Y染色体；而白细胞中的mLOY现象与男性易患心脏病、癌症、阿尔兹海默症和其他衰老相关的疾病有关。

在这项新研究中，研究团队通过使用CRISPR-Cas9基因编辑特异性靶向Y染色体着丝粒的重复DNA序列，构建了造血mLOY小鼠模型，以更好地理解血液中Y染色体丢失对健康的影响。他们对38只小鼠进行了骨髓移植，并使用CRISPR-Cas9敲除了小鼠骨髓细胞中的Y染色体，然后将改变后的细胞植入骨髓已被移植的年轻雄性小鼠体内。另外37只对照组小鼠也接受了骨髓移植，但保留了Y染色体。

研究人员发现，实验组小鼠并没有完全失去Y染色体，其白细胞中的Y染色体丢失的比例在49%-81%之间，这与许多存在Y染色体丢失的老年男性比例差不多。

随后，研究人员观察到，在将近两年的时间里，缺少Y染色体的小鼠在此期间更有可能死亡。实验组小鼠中只有约40%在移植后存活了600天；而对照组小鼠的这一比例约60% 。

此外，失去Y染色体的小鼠心脏也较脆弱。在大约15个月后，它们的心脏收缩强度下降了近20% ，并且纤维化过程在小鼠心脏中激增。这种情况导致心脏变硬，损害其泵血能力，从而增加了死亡风险。

他们还发现，骨髓移植后的小鼠并没有清除心肌细胞中的Y染色体，但骨髓中产生的巨噬细胞会进入心脏，使小鼠的免疫系统也出现了一系列复杂的反应，导致了全身纤维化的过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拉锯战可能会加速疾病发展。

类似事情可能正在人类中发生。研究人员随后对来自英国生物样本库（UK BioBank）中15743名男性的DNA数据（中位随访时间为11.5年）进行了三次不同类型的分析。他们确定，与染色体数量较多的男性相比，那些至少40%的白细胞失去Y染色体的男性死于循环系统疾病的可能性要高出31%。当研究人员进一步分析死亡原因时确定了几种心脏疾病，包括心力衰竭。