2023 年度沃尔夫奖于近日揭晓，共 8 位学者和艺术家分获沃尔夫数学奖、医学奖、艺术奖、农业奖和化学奖（今年物理奖无获奖者），该奖项成立于 1978 年，奖金为 100,000 美元。
沃尔夫奖主要是奖励对推动人类科学与艺术文明作出杰出贡献的人士，每年评选一次，分别授予在数学、物理、化学、农业、医学和艺术（建筑、音乐、绘画、雕塑）中取得突出成就的人士。沃尔夫奖具有终身成就性质，是世界最高成就奖之一。
其中，沃尔夫医学奖授予加拿大多伦多大学 Daniel Drucker 教授，奖励“他在阐明肠内分泌激素的机制和治疗潜力方面的开创性工作。”沃尔夫化学奖共同授予美国芝加哥大学何川、日本东京大学 Hiroaki Suga，以及美国斯克里普斯研究所 Jeffery W. Kelly，以表彰“他们在阐明 RNA 和蛋白质的功能和病理功能障碍方面的开创性发现，并创造了以新的方式利用这些生物聚合物的能力来改善人类疾病的策略。”
（来源：Wolf Foundation）
01、Daniel Drucker
获奖理由：阐明肠内分泌激素的机制和治疗潜力方面的开创性工作。
Drucker 在蒙特利尔出生长大，就读于渥太华大学。毕业后移居多伦多，在多伦多大学学习医学，并于 1980 年毕业。Drucker 现在是加拿大内分泌学家和多伦多大学医学教授，同时也是多伦多西奈山医院 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的高级科学家、皇家学会会员。Drucker 以对肠道激素及其在治疗糖尿病和其他代谢性疾病中的应用的研究而闻名。
Drucker 因对理解胰高血糖素样肽 (GLP) 的生理学和药理学及其造福于患者的用途做出了开创性贡献而获得沃尔夫奖。他对 GLP-1、GLP-2 和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 活性的发现促成了多种新型创新药物的开发，用于治疗糖尿病、肥胖症和与肥胖症相关的合并症。他证明 GLP-1 直接刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素。
在过去的 35 年里，Drucker 在描述 GLP-1 作用对于控制胰腺 β 细胞增殖和存活、调节内质网 (ER) 应激和 β 细胞可塑性的重要性方面处于领先地位。Drucker 因其对 GLP-1 在大脑、肠道、内分泌和外分泌胰腺、免疫系统以及心脏和血管中的多种新作用的持续贡献而受到广泛认可。他在确定肠降血糖素药物的心血管作用机制方面发挥了关键作用，包括研究心率、血压、动脉粥样硬化、炎症和心脏保护，为心血管研究奠定了科学基础。
总的来说，这些发现为开发 GLP-1 疗法在患有糖尿病和肥胖症的人类受试者中的安全性提供依据，并确定了可能受益于 GLP-1R 激动剂治疗的新疾病领域（NASH、中枢神经系统疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病）。他还描述了将 DPP-4 活性与代谢控制联系起来的基本机制。他的开创性研究验证了 DPP-4 作为药物靶标，并描述了 DPP-4 对于控制肠岛叶轴的重要性。
02、何川
获奖理由：他发现了可逆的 RNA 甲基化及其在基因表达调控中的作用。
何川，美籍华裔化学生物学家，1994 年获得中国科学技术大学学士学位；他于 2000 年获得麻省理工学院化学博士学位；在哈佛大学完成博士后研究后，于 2002 年加入芝加哥大学。
已有研究发现，超过 150 种结构不同的细胞 RNA 分子转录后修饰，这些修饰发生在数千个位点。其中一些修饰是动态的，可能具有类似于蛋白质和 DNA 修饰的关键调节作用。因此，了解动态 RNA 修饰的范围和机制代表了生物学和医学的一个新兴、前沿的研究方向。
何川是表观转录组学领域的权威专家，他的研究内容是 RNA 的转录后修饰在细胞中所起的作用，以及它们对哺乳动物发育和人类疾病的广泛影响。他的研究涵盖了广泛的化学生物学、核酸化学、生物学、表观遗传学和生物无机化学，重点是了解 RNA 和 DNA 的修饰及其在调节基因表达中的作用。
何川的工作对于开发针对 RNA 甲基化效应器的潜在疗法以对抗人类疾病（如癌症）具有重要意义。他的研究小组鉴定出可以擦除（erase）和撤销（undo changes）RNA 分子变化的蛋白质，推动了表转录组（epitranscriptome）领域的出现。
何川因其在 RNA 修饰领域的开创性工作而获得此次沃尔夫化学奖。他发现了可逆的 RNA 甲基化，导致了关于 RNA 修饰在基因表达调控中的功能作用的概念突破。他的实验室发现了第一个 RNA 去甲基化酶，这是一种从 N6-甲基腺苷中去除甲基的酶（N6-甲基腺苷是真核生物中最普遍的 mRNA 修饰）。
03、Hiroaki Suga
获奖理由：开发了基于 RNA 的催化剂，彻底改变了生物活性肽的发现。
Hiroaki Suga 分别于 1986 年和 1989 年在冈山大学获得工学学士和硕士学位；1994 年在麻省理工学院获得化学博士学位；1997 年进入纽约州立大学布法罗分校开始独立职业生涯；2003 年调任东京大学尖端科学技术研究中心，自 2010 年以来，Suga 一直是东京大学化学系的全职教授。
Suga 的研究兴趣包括与 RNA、翻译和肽相关的生物有机化学、化学生物学和生物技术。他在使用基于 RNA 的酶或核酶将非天然氨基酸整合到 tRNA 方面取得了重大进展。这种被称为“Flexizyme”的技术极大地扩展了重新编程遗传密码的潜力。通过使用重组核糖体对蛋白质进行体外翻译的额外研究，Suga 可以将各种非天然氨基酸掺入表达的肽中，从而自发产生形成大环肽的分子。Suga 使用寡核苷酸展示和定向进化创建了 RaPID 系统，这是一个用于生产和选择数十亿大环肽作为蛋白质靶标高亲和力结合剂的平台。
2006 年，Suga 与他人共同创立了 PeptiDream 以推进和应用 RaPID 系统，该系统迅速成为一种广泛使用的技术，用于寻找小分子蛋白质结合剂，特别是破坏蛋白质-蛋白质相互作用。他的发现使大规模构建复杂分子成为可能，而仅使用传统方法是不可能的。Suga 的工作比其他方法产生了更多独特的非天然分子，这些方法具有独特的立体化学、丰富的官能团和控制生物过程所必需的 3D 结构，这为新一代药物开发铺平了道路。自 2013 年上市以来，PeptiDream 已经从一家实验室初创公司发展成为日本制药行业利润率最高的公司，其技术吸引了众多全球制药巨头企业，是日本最成功的创业公司之一。
Hiroaki Suga 因开发了一种非常创新的体外选择环肽系统作为蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂而获得此次沃尔夫化学奖。他发明了一种基于 RNA 的催化剂 flexizyme，它超越了自然机制并极大地扩展了可与核糖体机制结合的氨基酸范围。Suga 的策略能够快速构建和筛选巨大的环肽文库。他的独特发现建立了一种新的药物化学方法，并产生了新的药物发现工具。
04、Jeffery W. Kelly
获奖理由：开发了一种改善病理性蛋白质聚集的临床策略。
Jeffery W. Kelly 是斯克里普斯研究所的化学教授。Kelly 于 1982 年在纽约州立大学弗雷多尼亚分校获得化学学士学位，于 1986 年在北卡罗来纳大学教堂山分校获得博士学位。
大多数蛋白质分子在三级结构下才具备特定的活性。然而，一些蛋白质可以采用多种折叠状态，它们的生物活性状态可能只是勉强稳定。错误折叠的蛋白质会形成有毒的聚集体，例如可溶性低聚物和纤维状淀粉样蛋白沉积物，这可能会导致阿尔茨海默病和许多其他神经变性疾病。所有细胞都包含广泛的蛋白质折叠装置蛋白质稳态网络，例如分子伴侣和其他防止或调节蛋白质聚集的因素。这些防御网络在衰老过程中往往会下降，从而促进聚集沉积病的表现。
Kelly 的研究重点是了解蛋白质折叠、错误折叠和聚集，并利用化学和生物学方法开发新的治疗策略，以对抗由蛋白质错误折叠和聚集引起的疾病。通过发现影响心脏和神经系统的淀粉样蛋白疾病中蛋白质聚集的机制，他为抗击神经退行性疾病做出了重大贡献。他展示了一种蛋白质转甲状腺素蛋白分解并聚集成簇从而杀死细胞、组织并最终杀死患者的机制，并开发了一种分子方法来稳定这种蛋白质。
Kelly 因开发一种新的、具有临床影响力的策略来改善由病理性蛋白质聚集引起的疾病而获得沃尔夫奖。他的开创性贡献揭示了分子水平上蛋白质稳态（蛋白质稳态）的基本特征，包括蛋白质折叠、错误折叠和聚集之间的相互作用。蛋白质稳态失调与一系列人类疾病有关。Kelly 的实验室利用这些基本见解开发了药物 tafamidis（Vyndaqel），该药物可以阻止或减缓转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的疾病进展。这种方法也可能适用于其他基于蛋白质稳态的疾病。
参考资料：
1.https://wolffund.org.il/2023/02/07/congratulations-2023-wolf-prize-laureates-were-announced/
