相较原发癌，转移癌普遍侵袭性更强、更耐药也更致命，那么为何转移癌能够获得如此超凡能力？
今日，《自然》杂志刊登了一篇论文，对7108个原发癌和转移癌肿瘤样本进行了泛癌全基因组分析，发现转移癌通常瘤内异质性较低、核型保守，虽然结构变异频率升高，但总体突变仅略有增加。此外，能够观察到癌种特异的和治疗特异的突变轨迹。
论文题图
这项研究数据来自Hartwig数据集和PCAWG联盟的两个未匹配队列，使用全基因组测序数据分析对比了单碱基替换（SBS）、双碱基替换（DBS）、插入缺失（ID）、结构变异（SV）的数量。
研究重点关注了来自14个组织的23个癌种。各癌种转移癌患者平均较原发癌患者大1.67岁，但前列腺癌、甲状腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤三个癌种年龄差距较大；除甲状腺癌外，其他癌种患者性别分布相当。
分析样本基本情况
比较23个癌种原发癌与转移癌的基因组差异，研究者发现，转移癌的克隆性有所增加，从13.6%到37.2%不等，这与之前转移癌瘤内异质性较低的观点是一致的，可以由原发癌单个亚克隆的播种事件和抗癌疗法带来的进化限制解释。
此外，染色体臂非整倍体谱分析也表现出了保守的核型，仅有肾透明细胞癌、前列腺癌和甲状腺癌在原发和转移瘤中表现出了实质性的变化。这三个癌种也表现出基因组不稳定性指标的持续增加。
染色体臂非整倍体分析
将SBS、DBS、ID统一作为肿瘤突变负荷（TMB）进行分析，研究者发现，对比原位癌和转移癌，23个癌种中有15种TMB没有增加，这说明TMB不一定代表肿瘤进展。
进一步分析TMB来源，研究者发现，可归因于细胞毒性治疗的突变显著富集，其中铂类化疗表现出了最强的诱变作用，此外放疗、5-氟尿嘧啶、化学处理产生的多环芳烃代谢物也表现出了依据癌种特异的诱变作用。
研究者还观察到了晚期肿瘤期间APOBEC突变的显著活跃，乳腺癌和胃癌是突变负担增加最多的。
对TMB来源的分析
在原发癌和转移癌之间，还观察到SV的显著增加，在23个癌种的13种中（56%）均有观察到这个现象。对于食管癌和肺鳞状细胞癌这样基因组不稳定指标无实质变化的癌种，也能观察到SV负担的显著增加。
研究者认为，相对TMB，SV表现出更广泛的泛癌效应。
SV分析
针对癌症驱动基因的分析显示，转移瘤中驱动基因总数略有增加，34%癌种增加显著，前列腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、肾透明细胞癌是增加最多的癌种。
研究者还分析筛选了癌种和治疗特异的驱动突变，共找到了61个治疗富集驱动因素（TED），与8个癌种、4个亚型的33种治疗方法有关。其中编码区突变54%，拷贝数扩增26%，非编码区突变14%、纯和缺失6%。
值得欣慰的是，大部分TED都是已知的耐药突变，例如乳腺癌芳香化酶抑制剂耐药突变ESR1 536-538、肺腺癌EGFR抑制剂耐药的EGFR T790M突变和EGFR拷贝数扩增等等。
研究者还发现，TP53与多种治疗的耐药有关，说明这类突变可能是肿瘤侵袭性和可塑性增强的标志物，而非特定的耐药机制。
今日在《自然·遗传学》上还发表了该团队另外一篇有关的研究，论文分析对比了6319个肿瘤样本，对遗传免疫逃逸途径（GIE）进行了泛癌分析，发现原发癌和转移癌之间GIE比例是相似的，说明GIE是肿瘤进化过程中的早期事件。
有趣的是，GIE与TMB和新抗原负荷密切相关，TMB最高的肿瘤逃逸率高达70%以上。这表明对免疫治疗反应最好的肿瘤也有最强的免疫逃逸能力。
这看似矛盾，但从另一个角度也说明大部分GIE并不会导致免疫的完全阻断，且可以被强有力的免疫刺激克服。
参考资料：
[1]Martínez-Jiménez, F., Movasati, A., Brunner, S.R. et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06054-z
[2]Martínez-Jiménez, F., Priestley, P., Shale, C. et al. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01367-1
