在肿瘤进展过程中，免疫细胞增殖、迁移以及适应周围环境以阻止肿瘤扩散。肿瘤细胞可以通过诱导免疫细胞功能抑制来对免疫系统作出反应。但是关于肿瘤组织中空间结构的解析的研究还较少，以及空间组织结构如何促进淋巴细胞的抗肿瘤功能的认识也很有限。
2023年4月13日，来自哈佛大学的Sandro Santagata 团队在Cancer Cell 上发表题为Lymphocyte networks are dynamic cellular communities in the immunoregulatory landscape of lung adenocarcinoma 的文章。该文章详细分析了免疫细胞在肿瘤中的空间排布特征，发现了由T和B细胞组成的淋巴网，用于支持T细胞祖细胞的分化，促进免疫治疗的反应性。
为了获得肿瘤细胞和免疫细胞相互作用的空间信息，作者用小鼠KP（Kras/Trp53-mutant）肺癌模型中肺癌组织连续切片，并对切片进行mRNA原位杂交和免疫荧光CyCIF（24-plex cyclic immunofluorescence CyCIF）分析。RNA原位杂交提供了一些难以用抗体检测的趋化因子信息，而CyCIF则可以分析多种细胞类型。CyCIF分析时将细胞分割成单个细胞。单细胞位置用于识别细胞之间的物理距离，形成相互作用细胞网络。因为这种类型的肺癌体细胞突变较少，作者在肿瘤细胞中表达了鸡卵清蛋白SIINFEKL (SIIN) 和合成肽SIYRYYGL (SIY) 抗原以促进免疫细胞浸润，作者称这种肿瘤为LucOS。检测发现LucOS中会有多种类型的淋巴细胞浸润。作者用本课题组新近开发的Visinity的方法以交互方式量化组织切片中细胞之间的空间排列。作者共检测了不表达抗原和表达抗原的小鼠肺癌和正常肺的260万个细胞。作者发现淋巴细胞主要聚集在正常和肿瘤组织交汇处，包括B和T细胞。接下来作者重点分析了T和B细胞簇。通过分析细胞间的空间结构，作者发现了由细胞-细胞直接接触连接的淋巴网（lymphonets）。淋巴网主要由T和B细胞组成，占比大于50%。B和T细胞占淋巴网的百分比与淋巴网大小有关。小的淋巴网富含T细胞，大淋巴网富含B细胞。在<16个细胞的淋巴网中几乎全由T和B细胞组成。通过分析淋巴网规模和细胞组成表明，淋巴网先由T细胞组成核心，随后招募B细胞。并且CD103+DC的位置与淋巴网接近，更为频繁的与淋巴网相互作用。CD103+DC可能在淋巴网中发挥形成或者维护作用。
进一步分析发现淋巴网的空间定位与趋化因子的表达相关。淋巴网中的细胞数量与表达CXCL9/10的细胞的距离呈负相关。而用CXCL10过表达的肿瘤细胞进行分析，作者发现肿瘤微环境中的CXCL10的表达与淋巴网的形成和扩增有关。分析淋巴网成分作者发现TCF1+PD1+CD8+祖T细胞定位于淋巴网中。而TCF1+PD1+祖细胞能够在体内产生细胞毒性Tc细胞，作者发现在免疫检查点阻断剂治疗后，细胞毒性Tc细胞在淋巴网中产生，这表明淋巴网可以促进免疫检查点阻断剂疗法的反应性。最后作者检测了人肺癌中是否也存在这些现象。作者发现在人早起肺腺癌中也存在富含TCF1+PD1+CD8+T祖细胞的淋巴网，而且淋巴网在支持祖细胞CD8+T细胞方面具有相似的功能。
该研究发现了在肿瘤中免疫细胞的空间排布特点，T和B细胞在其中形成淋巴网，其中包含有T细胞祖细胞，可以在免疫治疗中分化为细胞毒性Tc细胞，促进治疗反应性。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.015
